Aktivisme og ACT UP
Kramer fandt et nyt kald i aktivismen i juli 1981, efter at der blev annonceret et udbrud af Kaposi sarkom, en form for kræft, der senere blev tilskrevet AIDS, blandt homoseksuelle mænd i New York og Californien. Da homoseksuelle venner og bekendte begyndte at bukke under for den dengang mystiske sygdom, gik Kramer på jagt efter en løsning. Bureaukratisk, medicinsk og politisk inerti, støttet af sociale fordomme mod homoseksualitet, havde resulteret i en utilstrækkelig reaktion på aids-krisen, med lange ventelister til forsøgsbehandlinger og ofte astronomiske finansielle byrder. I august 1981 indkaldte Kramer en gruppe af interesserede parter, herunder en af de læger, der oprindeligt havde konstateret fænomenet, for at udtænke en strategi til bekæmpelse af sygdommen. Gruppen blev officielt til Gay Men’s Health Crisis (GMHC) i begyndelsen af 1982.
Kramers position i gruppen var ubehagelig fra starten. Selv om han blev opmuntret af det netværk, der udviklede sig til at tage sig af mænd, der var plaget af sygdommen, og hvoraf mange ikke kunne betale for medicinsk behandling, blev han utålmodig over det, som han opfattede som gruppens politiske tøven. Han fik et ry for sin aggressive og anklagende retorik, som han rettede mod de offentlige myndigheder og virksomheder, hvis passivitet og apati han tilskrev den hurtige spredning af epidemien. Hans lederartikel i marts 1983 i bøssebladet New York Native, “1,112 and Counting”, er måske indbegrebet af hans stil. I dette 5.000 ord lange indlæg rasede han mod National Institutes of Health (NIH), der tilsyneladende ikke var villig til at frigive midler til forskning, New Yorks borgmester Ed Kochs apati over for udbruddet, de uretfærdige sygesikringsprotokoller og det, han karakteriserede som andre homoseksuelle mænds uansvarlige seksuelle adfærd. Da han i april 1983 ikke blev inviteret til et GMHC-møde med Koch for at drøfte sygdommen, trådte han ud af gruppen uden at få indvendinger fra dens ledelse, som betragtede ham som en løs kanon. Kramer havde bl.a. omtalt Koch og andre regeringsembedsmænd og lægelige embedsmænd, hvis opmærksomhed på problemet han anså for utilstrækkelig, som “mordere”. En af disse personer – Anthony Fauci fra National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), en afdeling af NIH – blev til sidst en allieret, som inviterede aids-aktivisterne til at deltage i NIH-processer, som de tidligere havde været udelukket fra.
På et samfundsmøde i marts 1987 udsendte Kramer et opråb om mere direkte handling, hvilket resulterede i dannelsen af AIDS Coalition to Unleash Power (ACT UP). Organisationen brugte protester og demonstrationer til at skabe opmærksomhed om hiv/aids og bekæmpe de politiske og økonomiske kræfter, der hindrede udviklingen af en effektiv behandling. Senere samme måned planlagde og gennemførte Kramer og andre ACT UP-aktivister en blokade af Wall Street, efter at HIV-medicinen azidothymidin (AZT) var blevet godkendt ekstraordinært hurtigt af den amerikanske lægemiddelstyrelse (FDA), patenteret af medicinalfirmaet Burroughs-Wellcome og ordineret til en årlig pris på ca. 10.000 dollars – hvilket reelt etablerede et lukrativt monopol – mens andre lægemidler blev ladt i stikken i FDA’s årtier lange godkendelsesproces. Gruppen, som hurtigt voksede i antal, organiserede et forsøg på at trænge ind i FDA’s hovedkvarter i oktober 1988 i et forsøg på at gøre opmærksom på agenturets langsommelige godkendelse af andre, meget nødvendige, eksperimentelle lægemidler også. ACT UP tog igen Burroughs-Wellcome i sigte i september 1989, da en lille gruppe aktivister sneg sig ind på børsen i New York og lænkede sig fast til et gelænder efter at have hængt et banner op, der opfordrede til salg af Burroughs-Wellcome-aktier. De blev støttet af mere end 1.000 aktivister udenfor, som uddelte flyers, der opfordrede til at gøre det samme. Taktikken blev tilskrevet et fald i prisen på AZT med ca. 4.000 dollars. I december samme år besatte ACT UP-aktivister St. Patrick’s Cathedral i New York City for at protestere mod den romersk-katolske kirkes holdninger til homoseksualitet og profylaktiske midler, hvilket blev hyldet af Kramer, der længe har kritiseret den siddende kardinal, John O’Connor.