Systemisk lupus erythematosus (SLE) er stadig en sygdom med betydelig dødelighed. Selv om 92% af patienterne er i live 5 år efter diagnosen, falder prognosen til 82% overlevelse efter 10 år, 76% efter 15 år og kun 68% efter 20 år i Toronto . Der er sket en forbedring af overlevelsen, idet den standardiserede dødelighedskvotient for de patienter, der blev rekrutteret til Toronto-kohorten i 1970-1977, var 10,1 (95% CI 6,5-15,0) sammenlignet med 3,3 (95% CI 1,8-5,7) for de patienter, der blev rekrutteret mellem 1986 og 1994 . Data fra andre centre i USA og Europa har været tilsvarende. Undersøgelser, der blev offentliggjort omkring 1980, viste, at ca. 80 % af patienterne overlevede 5 år og ca. 60 % af patienterne overlevede 10 år. Nyere undersøgelser har vist, at overlevelsen efter 5 år nu er tættere på 90-95%, og at 70-85% af patienterne overlever efter 10 år. I de fleste undersøgelser har patienter med nyrebetændelse haft en dårligere prognose end patienter uden nyrebetændelse. Ikke desto mindre er der sket en forbedring af overlevelsen hos de patienter med nyresygdom, der blev indlagt på et britisk center mellem 1976 og 1986 (81% 10-års overlevelse) sammenlignet med dem, der blev indlagt mellem 1963 og 1975 (56% 10-års overlevelse) .

Den hyppigste dødsårsag har været infektion, både i forbindelse med tidlige og sene dødsfald . Aktiv SLE bidrager til omkring en tredjedel af de tidlige dødsfald, men sjældnere til de sene dødsfald. Dødsfald relateret til akut og kronisk vaskulær sygdom, herunder pludselig død, er dog mere almindelige hos dem, der dør mere end 5 år efter diagnosen. Der er dog mere i prognosen end blot døden. Der er betydelig morbiditet forbundet med en mere langvarig overlevelse efter diagnosen SLE. De fleste læger, der tager sig af lupuspatienter, vil være bekendt med patienter, hvor den aktive sygdom er forsvundet, men hvor patienterne har lidt af symptomer i forbindelse med ophobning af kroniske skader . Både aktiv sygdom og skader kan være forbundet med nedsat livskvalitet og nedsat funktionsevne, selv om andre faktorer som f.eks. patientens psykosociale baggrund også vil påvirke patientens opfattelse af sin sygdom . Efter at have forbedret behandlingen af aktiv lupussygdom er udfordringen nu at forstå og forebygge de langsigtede komplikationer ved denne sygdom, uanset om de skyldes virkninger af selve sygdommen, de anvendte behandlinger eller co-morbide sygdomme (måske med tilknyttede underliggende sygdomsmekanismer eller knyttet genetisk prædisponering).

Kronisk skade

Kronisk skade hos lupuspatienter defineres som ikke-reversible ændringer, der er klinisk til stede, og som har udviklet sig siden lupusudbruddet. Vurderingen af skader er blevet lettet med udviklingen af Systemic Lupus International Co-operating Clinics and American College of Rheumatology (SLICC/ACR) damage index (DI) . Dette SLICC/ACR DI omfatter 39 punkter, som er fordelt på 12 systemer. Det har vist sig at have konstruktionsvaliditet og pålidelighed, og det adskiller sig fra sygdomsaktivitet. DI-score stiger dog mere hos patienter med aktiv sygdom på to tidspunkter med 5 års mellemrum end hos patienter med mindre aktiv sygdom . Det har vist sig, at nyre- eller lungeskader inden for 1 år efter diagnosen kan forudsige patienter, der er i risiko for dialyse eller død inden for 10 år efter diagnosen . Den øgede risiko for død hos dem med tidlige skader (inden for 2 år efter diagnosen) blev også påvist i yderligere undersøgelser fra SLICC-gruppen og Toronto-gruppen .

Omkring 40 % af patienterne i Birmingham lupus-kohorten har udviklet mindst én skade. De hyppigst involverede systemer er muskuloskeletale (15 % af patienterne), neuropsykiatriske (11 % af patienterne) og kardiovaskulære (9 % af patienterne). De mindst hyppigt berørte systemer er malignitet (3 % patienter), diabetes mellitus (3 % patienter) og for tidlig gonadal svigt (2 % patienter) (upublicerede observationer). Resten af denne gennemgang vil kun omhandle tre af disse langtidskomplikationer ved lupus: vaskulær sygdom (den vigtigste årsag til neuropsykiatriske og kardiovaskulære skader), osteoporose (potentielt den mest undgåelige skade på bevægeapparatet) og malignitet (en skade med tvivlsom sammenhæng med lupussygdommen og dens behandling).

Koronararteriesygdom hos SLE-patienter

Den mest almindelige form for kardiovaskulær skade er koronararteriesygdom. Urowitz et al. henledte først opmærksomheden på dette, da han rapporterede om et bimodalt mønster af dødelighed i SLE med tidlige dødsfald på grund af lupus og sene dødsfald på grund af myokardieinfarkt i Toronto kohorten. Senere rapporterede Petri et al., at 30 % af dødsfaldene i Hopkins lupus-kohorten skyldtes koronararteriesygdom. I 1997 viste Manzi et al. at den relative risiko for et myokardieinfarkt hos kvinder med lupus i alderen 35-44 år var 52,3 gange større end risikoen for kvinder uden lupus. Det mest overraskende var, at to tredjedele af alle koronartilfælde i denne kohorte fandt sted hos kvinder under 55 år . For nylig bekræftede Bruce et al. en lav debutalder for koronararteriesygdom i Toronto kohorten. De fandt, at gennemsnitsalderen for myokardieinfarkt hos lupuspatienterne var 49 år, mens den højeste forekomst i den lokale almene befolkning var i gruppen i alderen 65-74 år . Der er dog en vis variation mellem de forskellige kohorter. I en nylig gennemgang diskuterede Petri 13 undersøgelser, der viste, at prævalensen af koronararteriesygdom hos lupuspatienter varierede fra 6 til 54 %, og at dødeligheden som følge af denne tilstand varierede fra 3-45 %. Dette afspejler sandsynligvis de forskellige patientpopulationer, der er rapporteret i disse undersøgelser. I Californien er risikoen for indlæggelse af lupuspatienter i alderen 18-44 år på grund af akut myokardieinfarkt, kongestivt hjertesvigt og slagtilfælde over syv gange så stor som hos kvinder uden lupus i Californien . Desværre er denne risiko for tidlig vaskulær sygdom stadig ikke bredt anerkendt. Jeg kender til skadestuepersonale i Det Forenede Kongerige, som har sendt kvinder med lupus og brystsmerter hjem uden fuld vurdering med den begrundelse, at de er for unge til at have iskæmisk hjertesygdom, selv om de i virkeligheden led af akut myokardieinfarkt i slutningen af 30’erne. Dette problem er imidlertid ikke begrænset til lupuspatienter i Storbritannien, da kvinder med iskæmisk hjertesygdom uden lupus også er blevet afvist fra skadestuerne i USA.

Overstående undersøgelser har vist, at risikofaktorer for koronararteriesygdom ved SLE omfatter højere alder ved diagnose, længere sygdomsvarighed, længerevarende steroidbrug (især højere kumulativ dosis), hyperkolesterolæmi, hypertension, postmenopausal status, fedme og diabetes mellitus. I nogle undersøgelser omfatter yderligere risikofaktorer pericarditis, myokarditis, forhøjet homocysteinniveau, anti-fosfolipidantistoffer (lupus antikoagulans), mandligt køn og nyreinsufficiens. Der er dog stadig noget ved selve lupussygdommen, som synes at give den største risiko for koronararteriesygdom, og den underliggende årsag til dette er stadig uvist. Det er meget muligt, at den ekstra risiko, som lupus medfører, er forbundet med specifikke virkninger af denne inflammatoriske og immunkompleksformidlede sygdom på blodkarrene. Men det er svært at adskille virkningerne af alvorlig sygdom fra virkningerne af højdosis steroider, da de samme patienter påvirkes af begge dele.

Vi har påvist signifikant forhøjede niveauer af totalkolesterol og triglycerider og øgede små, mere atherogene LDL-subfraktioner hos SLE-patienter sammenlignet med kontroller. Der er også et højere niveau af lipidhydroperoxider, der er i overensstemmelse med oxidativt stress hos SLE-patienterne . Bruce et al. har vist, at SLE-patienter med vedvarende stigning i kolesterol er mest tilbøjelige til at udvikle koronararteriesygdom. Vedvarende hyperkolesterolæmi er forbundet med kumulativ steroiddosis, fravær af malariabekæmpende behandling og debut af lupus i en alder af mere end 35 år i Toronto kohorten . I et forsøg på at identificere subklinisk sygdom har Manzi et al. undersøgt forekomsten af carotisplak hos SLE-patienter. Ud af 175 kvinder, hvoraf 15 % havde haft en tidligere arteriel hændelse, blev det konstateret, at 40 % havde fokal plak på B-mode ultralyd. Selv hos dem under 35 år havde 19 % carotisplaque. Logistisk regressionsanalyse viste, at tilstedeværelsen af plaque var uafhængigt forbundet med en tidligere koronar hændelse, langvarig steroidbrug, højere alder, højere systolisk blodtryk og højere LDL-niveauer. En tidligere koronar hændelse, ældre alder og højt systolisk blodtryk var forbundet med mere alvorlig plakdannelse. Andre metoder til identifikation af subklinisk sygdom omfatter myokardie-SPECT-scanninger, thallium-myokardie-scanninger og endothelfunktion ved hjælp af brachialarterieultralyd. Undersøgelser, der anvender disse metoder, har vist, at 20-40 % af SLE-patienterne har subklinisk iskæmisk hjertesygdom. Metoder, der er mere relateret til klinisk sygdom som f.eks. træningsinduceret iskæmi og segmental vægbevægelse ved ekkokardiografi, viste, at kun 4-12 % af patienterne var unormale.

På nuværende tidspunkt bør behandlingen fokusere på at opnå optimal lupussygdomskontrol med et minimum af steroider ved hjælp af fornuftig brug af anti-malariamidler og andre immunosuppressive midler. Råd om ikke at ryge, passende motion, kost med lavt kolesterolindhold, lipidsænkende behandling, kontrol af blodtrykket og screening for diabetes mellitus bør revideres regelmæssigt. Den rolle, som folat, vitaminer fra B-gruppen og antioxidanter som E- og C-vitamin spiller, er fortsat usikker, men fortjener at blive undersøgt yderligere.

Osteoporose hos SLE-patienter

Osteoporotiske frakturer er sandsynligvis den mest forebyggelige form for skader på bevægeapparatet. Den mest omfattende undersøgelse blev offentliggjort af Ramsey-Goldman et al. i 1999. De fandt, at 86 (12 %) af 702 kvinder med lupus havde lidt mindst én selvrapporteret fraktur siden SLE’s begyndelse. Den standardiserede morbiditetskvotient var 4,7 (3,8-5,8). Sammenhængen med tiden fra lupusdiagnose til brud minder meget om risikofaktorerne for hjerte-kar-sygdomme: højere alder ved diagnose, længere sygdomsvarighed, længere varighed af steroidbrug, postmenopausal status og, i dette tilfælde, mindre brug af orale præventionsmidler . Desuden har Ramsey-Goldman og Manzi for nylig påvist en sammenhæng mellem nedsat knoglemineraltæthed (BMD) og både et øget carotisplakindeks og tilstedeværelsen af forkalkning i kranspulsårerne i en pilotundersøgelse af 65 kvinder med lupus. Dette understøtter konceptet om, at inflammatoriske og immunmedierede mekanismer, der er involveret i lupus, også kan bidrage til udviklingen af aterom og osteoporose.

Kipen et al. undersøgte 97 kvindelige lupuspatienter med en gennemsnitsalder på 44,2 år og fandt, at der var lav knoglemasse (>1 s.d. under middelværdien for unge voksne) i rygsøjlen og lårbenshalsen hos over 40 % af patienterne. Der var osteoporotisk BMD-niveau (>2,5 s.d. under middelværdien for unge voksne) i rygsøjlen hos 13 % af patienterne og i lårhalsen hos 6 % af patienterne . Der var en meget tydeligere omvendt sammenhæng mellem steroidbrug nogensinde og rygsøjlens BMD-resultat end lårhalsens BMD.

Selv præmenopausale lupuskvinder har vist sig at have nedsat BMD. Sinigaglia et al. undersøgte 84 præmenopausale kvinder (gennemsnitsalder 30,5 år) og fandt, at 22 % var i det osteoporotiske område på mindst ét sted. Igen var der en stærk sammenhæng med længere sygdomsvarighed og højere steroidforbrug samt en sammenhæng med højere SLICC/ACR DI-score og lavt kropsmasseindeks. Jardinet et al. fandt også reduceret BMD i rygsøjlen hos præmenopausale kvinder, der fik daglige doser af prednisolon på 7,5 mg eller mere i en longitudinal undersøgelse.

I Birmingham har vi undersøgt 242 patienter, medianalder 39,9 år (interval 18-80 år) . Vi fandt, at 10% af vores patienter var osteoporotiske og 41% var osteopeniske ved BMD-scanning. Frakturer var opstået hos 9 % af patienterne siden starten af lupus i fravær af væsentlige traumer; en ud af fem af dem, der var osteoporotiske, en ud af syv af dem, der var osteopeniske, og en ud af 22 af dem med normal BMD ved rygsøjle og lårhals. Som i Ramsey-Goldman et al.’s undersøgelse fandt vi, at alder var den stærkeste uafhængige prædiktor for brud . Etnisk gruppe, steroidbrug og forstyrret menstruationshistorie var forbundet med reduceret BMD, men ikke med frakturer. Nedsat mobilitet var stærkt forbundet med lav BMD og frakturer ved univariat analyse. Multipel logistisk regression viste, at alder var den bedste prædiktor for frakturer med en modificeret DI-score (som udelukkede frakturer som et skadeselement) og osteoporotisk BMD, som udøvede mindre indflydelse. Nedsat mobilitet og menopausal status var ikke uafhængige prædiktorer for frakturer i vores kohorte .

Genetiske og miljømæssige faktorer bidrager til bestemmelsen af knoglemasse og risikoen for frakturer. De mest relevante risikofaktorer omfatter østrogenmetabolisme/status, soleksponering, D-vitaminpolymorfismer/niveauer, sygdomsaktivitet, niveauer af knogleresorberende cytokiner, udvikling af nyresvigt, steroideksponering, fysisk aktivitet og rygehistorie. For at reducere risikoen for frakturer bør man holde steroiddosis så lavt som muligt og samtidig kontrollere sygdomsaktiviteten ved om nødvendigt at anvende andre immunosuppressive midler, tilskynde til en god kost med passende fysisk aktivitet og kraftigt fraråde rygning, som det er tilfældet med forebyggelse af hjerte-kar-sygdomme. Præmenopausale kvinder bør normalt gives høje doser D3-vitamin og calcium, da bisfosfonater er kontraindiceret hos kvinder, der planlægger graviditet. De bevares i kroppen i lange perioder, selv efter at behandlingen er ophørt, og har i dyreforsøg forårsaget fosteranormaliteter . Derfor bør bisfosfonater kun anvendes til præmenopausale kvinder, hvis det er sandsynligt, at de vil få brug for højdosis steroider i en længere periode på trods af brugen af steroidbesparende midler. De bør have afsluttet deres familier eller anses for at være for dårlige til at kunne blive gravide i fremtiden (i hvert fald i flere år), og de bør regelmæssigt rådgives mod at blive gravide på bisfosfonater.

I postmenopausale kvinder uden nedsat nyrefunktion anvendes bisfosfonater ofte, da ikke alle kvinder kan tåle eller ønsker at prøve HRT. I mange år har det været sagt, at lupus forbedres efter overgangsalderen, og at HRT kan forværre sygdommen eller forhindre denne forbedring. Undersøgelser har vist, at HRT kan anvendes hos kvinder med lupus efter overgangsalderen uden at øge sygdomsaktiviteten væsentligt . Ikke desto mindre er mange læger (herunder jeg selv) fortsat forsigtige med HRT hos patienter, der tidligere har haft alvorlig sygdom, især hvis de forværredes på østrogenholdige p-piller eller under graviditet, eller hvis de har anti-fosfolipid antistoffer . Østrogenreceptormodulatorer (f.eks. raloxifen) kan være et nyttigt alternativ for patienter uden protrombotiske tendenser. Medmindre patienter med anti-fosfolipidantistoffer er på warfarin, bør de i øjeblikket ikke få HRT eller østrogenreceptormodulatorer på grund af risikoen for trombose. Calcitonin er en nyttig behandling for patienter med nylige frakturer, da det har nogle smertestillende egenskaber. Desværre kan det intranasale præparat, som er det mest bekvemme for patienterne, være svært at få fat i sammenlignet med den subkutane form.

Malignitet hos SLE-patienter

Det sidste emne til diskussion, risikoen for malignitet hos SLE-patienter, er et mindre almindeligt problem end de spørgsmål, der er diskuteret ovenfor. Men det er af stor betydning for lupuspatienter og er et emne, som ofte tages op af dem eller af andre læger. Hvis lupuspatienter udvikler kræft eller lymfekræft, giver onkologer ofte den immunosuppressive behandling skylden, selv om patienten kun har været udsat for behandlingen i et par måneder. Der er imidlertid ingen data til støtte for den opfattelse, at steroider eller cytotoksiske midler er prædisponerende faktorer for malignitet hos SLE-patienter, selv om der er det for reumatoid arthritis . Ved lupus er det muligt, at forstyrrelser i immunovervågningen er forbundet med risikoen for udvikling af malignitet, da det er en sygdom, der er karakteriseret ved dysfunktion af immunsystemet. I hvert fald er non-Hodgkin-lymfom i Sjögrens syndrom, som sjældent behandles med cytotoksisk behandling, en velkendt komplikation .

Der har været en række undersøgelser, der har forsøgt at fastslå, om der er en øget risiko for malignitet ved SLE eller ej . Otte kohortestudier, hvor den standardiserede incidensrate (SIR) eller den standardiserede mortalitetsrate (SMR) kunne beregnes, er vist i tabel 1 . SIR for malignitet hos lupuspatienter er større end 1,0 i alle disse undersøgelser, men kun i tre undersøgelser er SIR ≥2,0 med 95 % konfidensintervaller >1,0, hvilket tyder på en øget risiko for malignitet hos SLE-patienter sammenlignet med kontroller. Det er interessant, at disse tre undersøgelser anvendte kræftregisterdata og ikke blot en gennemgang af lægejournaler og spørgeskemaer. Samlet set har seks undersøgelser vist en stigning i non-Hodgkins lymfom, tre har vist en stigning i lungekarcinom, en har vist en stigning i brystkræft kun hos kaukasiske kvinder, en har hver vist en stigning i kræft i æggestokkene, andre kvindelige kønsorganer og hepatocellulær kræft. Fem undersøgelser har undersøgt, om der er en sammenhæng med cytotoksisk behandling, men har ikke fundet nogen sammenhæng. Der er i disse undersøgelser ikke taget hensyn til, men påvist særskilt, en stigning i livmoderhalsdysplasi, som normalt er forbundet med virusinfektion og ikke nødvendigvis er relateret til tidligere cytotoksisk behandling . Det er vigtigt, at kvinder med lupus får regelmæssig screening af livmoderhalsen for at sikre, at de ikke udvikler livmoderhalskræft.

I Isenbergs kohorte i London , var der ingen stigning i malignitet sammenlignet med den lokale befolkning generelt, men der var en stigning i Hodgkin-lymfom. Seks patienter ud af 276 patienter, der blev fulgt mellem 1978 og 1999, var døde af malignitet (2,2 % af kohorten). Malignitet tegnede sig imidlertid for 23 % af alle dødsfald i denne kohorte. Vores erfaringer i Birmingham er meget ens (upublicerede observationer). Vi har fulgt en første kohorte på 333 patienter siden 1991 i en median på 4 år med et interval på op til 10 år. Der har været 25 dødsfald i undersøgelsesperioden. Aktiv lupus var den primære årsag i 8 % af dødsfaldene og en medvirkende årsag i 13 % af dødsfaldene. De fleste patienter døde af respiratoriske (25 %) og kardiovaskulære (21 %) årsager. Malignitet var den tredje mest almindelige dødsårsag og forekom hos 17 % af lupuspatienterne. Der blev identificeret tretten maligniteter i kohorten, hvilket gav en samlet standardiseret incidensratio på 3,6, og for non-Hodgkin-lymfom var den 29,0. I Toronto kohorten tegnede malignitet sig imidlertid kun for 7 % af de tidlige dødsfald og 6 % af de sene dødsfald . SLICC-gruppen er i øjeblikket ved at tilrettelægge en international samarbejdsundersøgelse med flere centre for at vurdere risikoen for malignitet hos lupuspatienter mere pålideligt og med tilstrækkeligt mange patienter til at se på de enkelte tumorer separat og til at behandle spørgsmålet om behandlingens rolle .

Konklusioner

Morbiditeten og mortaliteten i forbindelse med SLE er stadig betydelig på trods af forbedringer i den initiale immunosuppressive behandling af aktiv sygdom. Der er stadig meget at lære om de langsigtede komplikationer ved denne sygdom, og hvordan man bedst håndterer lupus uden at udsætte patienterne for risiko for yderligere sygdomme såsom aterosklerose, osteoporose og muligvis malignitet. Patienterne har brug for livslang opfølgning af læger, der er opmærksomme på den brede vifte af tilstande, der kan opstå. Lupuspatienterne skal selv forstå, hvorfor dette er vigtigt, og deres egen rolle i forbindelse med ændring af livsstilsfaktorer, der øger risikoen for især hjerte-kar-sygdomme og osteoporose.