Alisun Bonville, ND

Leaky gut, dvs. øget tarmpermeabilitet, er et begreb, der får en masse opmærksomhed på sundhedsblogs og reklamer i disse dage. Mange amerikanere er nysgerrige på øget tarmpermeabilitet og mener, at det er en medvirkende faktor til deres helbredsproblemer. Leaky gut kan defineres som øget tarmpermeabilitet eller en funktionel tarmforstyrrelse på det sted, hvor næringsstoffer absorberes, kendt som brush border, i den proximale tyndtarm. Årsagerne til øget tarmpermeabilitet er mange, herunder tarminfektioner, bakteriel overvækst i tyndtarmen (SIBO) og bakteriel dysbiose, fødevareallergier og -intolerancer, brug af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID), stress, lav mavesyre og højt indtag af sukker eller alkohol. Symptomerne på utæt tarm er også vidt forskellige og er ofte relateret til andre komorbiditeter, såsom irritabel tarmsyndrom (IBS) og gastrointestinale (GI) infektioner. I de fleste kliniske sammenhænge betragtes lækage i tarmen ikke som en selvstændig diagnose, men undersøges ofte som en underliggende årsag til andre diagnoser.

Forhøjet tarmpermeabilitet er blevet impliceret i mange kroniske sygdomme, herunder kræft, autisme og autoimmune sygdomme. Øget intestinal permeabilitet er også en hyppig medfaktor i andre GI-sygdomme, såsom inflammatorisk tarmsygdom (IBD), IBS og SIBO.

På nuværende tidspunkt findes der ingen klar guldstandard, pålidelig, omkostningseffektiv og let at udføre laboratorieevaluering for øget intestinal permeabilitet; i stedet har det primært været en klinisk diagnose. Denne artikel har til formål at uddanne praktiserende læger om effektive måder at evaluere for øget intestinal permeabilitet på. Med henblik herpå vil vi undersøge de forskellige diagnostiske markører, der i øjeblikket er til rådighed, og diskutere dem i lyset af patofysiologien ved utæt tarm.

Intestinal permeabilitet – en gennemgang

Tyndtarmens slimhinde er et encellet slimhindelag, som er kroppens største og vigtigste slimhindeoverflade. GI-inflammation og skader på børstegrænsen gør det muligt for molekyler at “lække” direkte ind i det tarmassocierede lymfoide væv (GALT) og blodbanen, hvilket aktiverer immunforsvaret. Skader på børstegrænsen kan resultere i dårlig næringsstofoptagelse, bakteriel dysbiose og inflammation, som alle kan være medvirkende faktorer i mange kroniske sygdomsprocesser, herunder:

• Alle autoimmune sygdomme (f.eks. cøliaki, reumatoid arthritis, lupus, type 1-diabetes)
• Endokrine sygdomme (f.eks. polycystisk æggestokssyndrom, type 2-diabetes)
• Neurologiske lidelser (f.eks. Parkinsons sygdom, multipel sklerose, skizofreni)
• Kardiovaskulære sygdomme
• Alergier og astma
• Alle GI-sygdomme (f.eks, IBS, Crohns sygdom, colitis ulcerosa, cøliaki)
• Neoplastisk sygdom
• Inflammatoriske sygdomme (f.eks. gigt og andre årsager til ledsmerter)
• Chroniske infektioner

Darmbarrieren fungerer til at absorbere næringsstoffer og vand via 2 forskellige mekanismer: intra/transcellulær absorption og paracellulær absorption. Disse mekanismer er afhængige af et system af komplekse cellulære proteiner. Når det intracellulære transportsystem og de tætte paracellulære junctions fungerer korrekt, sikrer de, at kun passende molekyler, såsom vand og næringsstoffer, kan passere ind i GALT og blodbanen. Mekanismen for transcellulær absorption er afhængig af enten gradientbaseret transport eller membrandrevet aktiv transport for at bringe molekyler ind i og ud af tarmcellerne. Paracellulær transport bruger actin-myosin cytoskeletsystemet og 3 paracellulære strukturer kaldet desmosomer, adherins junctions og tight junctions til at forhindre eller tillade passage af molekyler mellem tarmcellerne.1 Det antages, at mindre molekyler passerer gennem tarmbarrieren via aktiv transport trancellulært, mens større molekyler vil passere paracellulært.

Meget forskning har fokuseret på den særlige betydning af de paracellulære transportmekanismer og deres rolle i forbindelse med øget tarmpermeabilitet. De paracellulære proteiner blev oprindeligt anset for at virke som cement, der til enhver tid klæber tarmcellerne tæt sammen for at skabe en tæt tarmbarriere. Vi ved nu, at det tætte kryds er et dynamisk rum, der kan tilpasse sig kroppens absorptionsbehov. De paracellulære junctions mellem tarmcellerne ændrer dramatisk i størrelse som reaktion på modulatoren zonulin, hvor de tætte junctions er de mest følsomme over for dette protein.2

Zonulin

Zonulin regulerer disse tætte junctions i tyndtarmen ved at virke på cytoskeletstrukturen, actomyosin, som ændrer størrelse for at skabe paracellulært rum til at rumme makromolekyler – et resultat af fysiologisk eller patologisk stimulering.2 Zonulinsekretion induceres af tilstedeværelsen af patogene bakterier, gliadin og cøliaki.2 Tarmens permeabilitet øges hurtigt som reaktion på zonulin, hvilket potentielt forårsager en tilstrømning af store makromolekyler gennem barrieren. Denne virkning er hurtig og reversibel.3 På den anden side af tarmbarrieren findes GALT, som er klar til at reagere på molekyler, der kræver en indsats fra immunsystemet. I en sund tyndtarm hjælper GALT med at fremme tolerance snarere end aktivering af immunforsvaret. I en patologisk situation kan GALT i stedet iværksætte et immunforsvar mod antigener. Zonulin kan måles i en blodprøve. Forhøjede niveauer af zonulin indikerer øget tarmpermeabilitet og en kompromitteret børstegrænse.2

LPS-antistoffer

Et molekyle, der kan få adgang til GALT, når zonulin er forhøjet, er lipopolysaccharid (LPS). LPS er en membranbestanddel af gramnegative tarmbakterier, som kan øge proinflammatoriske cytokiner, når den er i store mængder i blodet.4 En intakt børstegrænse forhindrer LPS i at interagere med GALT og reducerer dermed risikoen for systemisk inflammation. LPS-antistoffer, der findes i blodet, afspejler GALT-interaktion med LPS og kan således fungere som en nyttig markør til identifikation af utæt tarm og dens sværhedsgrad.5

Actomyosin-antistoffer

Når de tætte junctions er kompromitteret, bliver actomyosinkomponenten udsat. Husk på, at actomyosin holder de tætte krydsninger sammen. Når de tætte junctions begynder at blive utætte, kan det eksponerede actomyosin udløse antistofproduktion mod det nedbrydende actomyosin. Disse antistoffer mod actomyosin kan let måles i blodet og kan være en værdifuld markør til påvisning af slimhindebeskadigelse, der kan føre til øget tarmpermeabilitet.6

Lactulose/Mannitol-test

En ældre test for tarmpermeabilitet er lactulose- og mannitol- (eller rhamnose-) urinudskillelsestesten.7 I stedet for direkte at måle tarmpermeabilitet afspejler denne test mængden og forholdet mellem ikke-metaboliserede store (lactulose) og små (mannitol eller rhamnose) sukkerarter, der passivt absorberes i tarmene og udskilles i urinen. Lactulose menes hovedsagelig at afspejle paracellulær absorption, mens mannitol eller rhamnose hovedsagelig afspejler transcellulær absorption.8 Højere absorption af disse sukkerarter findes almindeligvis hos personer med Crohns/IBD eller cøliaki og hos brugere af NSAID’er, som har en tendens til at øge GI-permeabiliteten.9 Lactulose/mannitol-testen er blevet betragtet som standardtest til vurdering af GI-permeabilitet i mindst det sidste årti; udskillelseshastighederne kan dog variere meget afhængigt af sukkerdosering, tidspunktet for indsamling, individuelle udskillelsesmønstre og NSAID-indtagelse.9 På grund af denne variabilitet kan andre testmarkører for tarmens permeabilitet være mere præcise.

Anti-CdtB & Anti-Vinculin Abs

Anti-CdtB (cytolethal distending toxin B) og anti-vinculin antistof testning anvendes i øjeblikket til at diagnosticere IBS-D (diarré-prædominant IBS) ved at skelne det fra IBD. I betragtning af den hyppige forbindelse mellem IBS og øget tarmpermeabilitet kan disse antistofprøver også være nyttige til vurdering af tarmpermeabilitet. CdtB er et toksin, der produceres af mange patogene bakterier, som forårsager akut gastroenteritis.10 Vinculin er et cytoplasmatisk protein, der er vigtigt for cellesignalering og adhæsion i mange væv, herunder tyndtarmen.11

Fremmeligt kan kroppen efter en akut GI-sygdom udvikle antistoffer mod CdtB, som kan krydsreagere med værtscellens adhæsionsprotein, vinculin, gennem molekylær mimicry.12 Antistofferne mod CdtB kan fjerne toksinet, men forbliver i cirkulationen og krydsreagerer med vinculin i tarmslimhinden; dette kan fortsætte med at forårsage skade længe efter, at den forværrende faktor er forsvundet. Øgede niveauer af anti-CdtB er blevet påvist at indikere tilstedeværelsen af IBS-D; disse markører kan også indikere samtidig øget tarmpermeabilitet.12 Desuden blev det i en rottemodel påvist, at niveauer af cirkulerende antistoffer mod CdtB og vinculin korrelerer med en diagnose af SIBO.10 Mens anti-vinculin og anti-CtdB ikke er blevet evalueret til diagnosticering af utæt tarm, kunne sådanne undersøgelser efter denne forfatters viden være informative, da anti-CtdB- og anti-vinculinniveauer synes at være nyttige til evaluering af både sværhedsgrad og årsagsfaktorer for øget intestinal permeabilitet.

Summary

Anvendelse af specifikke laboratoriemarkører til evaluering af øget intestinal permeabilitet kan være meget nyttig hos en person, der har fordøjelsesforstyrrelser, diarré eller kronisk forstoppelse. Ovennævnte markører hjælper ikke kun med at skelne IBS fra IBD, cøliaki og andre fordøjelsesproblemer, men giver også indsigt i kroniske sygdomsætiologier. Faktisk føler mange, der lider af GI-sygdomme, som testes negativt for organiske årsager til GI-sygdomme på trods af symptomer, ofte en følelse af lettelse, når de får at vide, at den underliggende årsag til deres kroniske sygdom eller endda GI-symptomer som forstoppelse, diarré eller mavesmerter er utætte tarme. Selv om ingen test endnu anses for at være en klar guldstandard for utæt tarm, kan ovenstående test tilsammen med succes diagnosticere øget tarmpermeabilitet og dermed pege en kliniker i retning af passende behandling.

1. Groschwitz KR, Hogan SP. Intestinal barrierefunktion: molekylær regulering og sygdomspatogenese. J Allergy Clin Immunol. 2009;124(1):3-20.
2. Fasano A. Fysiologiske, patologiske og terapeutiske implikationer af zonulin-medieret tarmbarrieremodulation: at leve livet på kanten af væggen. Am J Pathol.2008;173(5):1243-1252.
3. Fasano A. Zonulin og dets regulering af tarmbarrierefunktionen: den biologiske dør til inflammation, autoimmunitet og kræft. Physiol Review. 2011;91(1):151-175.
4. Guo S, Al-Sadi R, Said HM, Ma TY. Lipopolysaccharid forårsager en stigning i intestinal tight junction-permeabilitet in vitro og in vivo ved at inducere enterocytmembranekspression og lokalisering af TLR-4 og CD14. Am J Pathol. 2013;182(2):375-387.
5. Bischoff SC, Barbara G, Buurman W, et al. Intestinal permeabilitet – et nyt mål for sygdomsforebyggelse og terapi. BMC Gastroenterol. 2014;14:189.
6. Vojdani A. Til vurdering af tarmens permeabilitet er størrelsen vigtig. Altern Ther Health Med. 2013;19(1):12-24.
7. Hollander D. Intestinal permeabilitet, leaky gut, og tarmsygdomme. Curr Gastroenterol Rep. 1999;1(5):410-416.
8. Grootjans J, Thuijls G, Verdam F, et al. Ikke-invasiv vurdering af barriereintegritet og -funktion i den menneskelige tarm. World J Gastrointest Surg. 2010;2(3):61-69.
9. Sequeira IR, Lentle RG, Kruger MC, Hurst RD. Standardisering af Lactulose Mannitol-testen af tarmens permeabilitet for at minimere fejl og fremme sammenlignelighed. PLoS One. 2014;9(6):e99256. Tilgængelig på: http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0099256. Accessed October 10, 2017.
10. Pimentel M, Morales W, Pokkunuri V, et al. Autoimmunitet forbinder vinculin med patofysiologien af kroniske funktionelle tarmændringer efter Campylobacter jejuni-infektion i en rottemodel. Dig Dis Sci. 2015;60(5):1195-1205.
11. Carisey A, Ballestrem C. Vinculin, an adapter protein in control of cell adhesion signalering. Eur J Cell Biol. 2011;90(2-3):157-163.
12. Pimentel M, Morales W, Rezaie A, et al. Udvikling og validering af en biomarkør for diarré-prædominant irritabel tarmsyndrom hos mennesker. PLoS One. 2015;10(5):e0126438.

Image Copyright: <a href=’https://www.123rf.com/profile_guniita’>guniita / 123RF Stock Photo</a>

Alisun Bonville, ND, fik sin doktorgrad i naturopatisk medicin fra NUNM i Portland, OR, i 2009. Dr. Bonville praktiserede i 3 år i Portland, før hun vendte tilbage til sin hjemstat Montana. Hun er indehaver, medicinsk direktør og resident direktør hos Spring Integrative Health i Bozeman, MT. Det er en blomstrende privat praksis, der fokuserer på neuroendokrine lidelser og fordøjelsessundhed. Dr. Bonville har en passion for at kombinere konventionel og funktionel medicin med autentisk naturbehandling. I sin fritid er hun i gang med en Level-1 læreruddannelse i Kundalini yoga, og hun elsker at tilbringe tid i MT’s vildmark med sine 2 sønner og sin mand.