VARSLER

Inkluderet som en del af afsnittet “FORANVISNINGER”

FORANVISNINGER

Anafylaksi

Ved kliniske forsøg før markedsføringen blev anafylaksi rapporteret med en hyppighed på 6.5 % (8/123) af patienter, der blev behandlet med KRYSTEXXA hver 2. uge og 4,8 % (6/126) for doseringsregimen hver 4. uge. Der var ingen tilfælde af anafylaksi hos patienter, der fik placebo. Anafylaksi indtraf generelt inden for 2 timer efter behandlingen. Diagnostiske kriterier for anafylaksi var hud- eller slimhindevævsinvolvering og enten luftvejskompromittering og/eller nedsat blodtryk med eller uden tilknyttede symptomer og en tidsmæssig sammenhæng med KRYSTEXXA- eller placeboinjektion uden anden identificerbar årsag. Manifestationer omfattede hvæsende vejrtrækning, perioral eller lingual ødem eller hæmodynamisk ustabilitet med eller uden udslæt eller urticaria. Tilfælde opstod hos patienter, der blev forbehandlet med en eller flere doser af et oralt antihistamin, et intravenøst kortikosteroid og/eller stivelsesmiddel. Denne forbehandling kan have sløvet eller sløret symptomer eller tegn på anafylaksi, og derfor kan den rapporterede hyppighed være en undervurdering.

KRYSTEXXA bør administreres i et sundhedsvæsen af sundhedspersonale, der er forberedt på at håndtere anafylaksi. Patienterne skal forbehandles med antihistaminer og kortikosteroider.Anafylaksi kan forekomme ved enhver infusion, herunder en første infusion, og manifesterer sig generelt inden for2 timer efter infusionen. Der er dog også rapporteret om overfølsomhedsreaktioner af forsinket type.Patienterne skal overvåges nøje i en passende periode med henblik på anafylaksi efter administration af KRYSTEXXA. Patienterne skal informeres om symptomer og tegn på anafylaksi og instrueres i at søge omgående lægehjælp, hvis der opstår anafylaksi efter udskrivelse fra sundhedsvæsenet.

Risikoen for anafylaksi er højere hos patienter, hvis urinsyreniveau stiger til over 6 mg/dL, især når der observeres 2 på hinanden følgende niveauer over 6 mg/dL. Overvåg serumurinsyreniveauetforud for infusioner og overvej at afbryde behandlingen, hvis niveauet stiger til over 6 mg/dL. På grund af muligheden for, at samtidig brug af oral uratsænkende behandling og KRYSTEXXA potentielt kan afbøde stigningen i serumurinsyreniveauet, anbefales det, at patienterne, inden de påbegynderKRYSTEXXA , afbryder oral uratsænkende medicin og ikke indleder behandling med orale uratsænkende midler, mens de tager KRYSTEXXA.

Infusionsreaktioner

I forbindelse med kontrollerede kliniske forsøg før markedsføring blev der rapporteret infusionsreaktioner hos 26 % af de patienter, der blev behandlet med KRYSTEXXA 8 mg hver 2. uge, og 41 % af de patienter, der blev behandlet med KRYSTEXXA 8 mg hver 4. uge, sammenlignet med 5 % af de patienter, der blev behandlet med placebo. Disse infusionsreaktioner opstod hos patienter, der blev forbehandlet med et oralt antihistamin, intravenøst kortikosteroid og/eller acetaminophen.Denne forbehandling kan have afsvækket eller sløret symptomer eller tegn på infusionsreaktioner, og derfor kan den rapporterede hyppighed være et underestimat.

Manifestationer af disse reaktioner omfattede urticaria (hyppighed på 10,6 %), dyspnø (hyppighed på 7,1 %), ubehag i brystet (hyppighed på 9,5 %), brystsmerter (hyppighed på 9,5 %), erytem (hyppighed på 9,5 %) og pruritus (hyppighed på 9,5 %). Disse manifestationer overlapper med symptomerne på anafylaksi, men hos en given patient optrådte de ikke sammen for at opfylde de kliniske kriterier for diagnosticering af anafylaksi. Infusionsreaktioner menes at skyldes frigivelse af forskellige mediatorer, f.eks. cytokiner. Infusionsreaktioner opstod på et hvilket som helst tidspunkt i løbet af et behandlingsforløb, idet ca. 3 % opstod ved den første infusion, og ca. 91 % opstod under infusionen.

KRYSTEXXA bør administreres i et sundhedsvæsen af sundhedspersonale, der er forberedt på at håndtere infusionsreaktioner. Patienterne skal forbehandles med antihistaminer og kortikosteroider.KRYSTEXXA skal infunderes langsomt over ikke mindre end 120 minutter. I tilfælde af en infusionsreaktion skal infusionen sænkes eller stoppes og genstartes med en langsommere hastighed.

Risikoen for infusionsreaktion er højere hos patienter, hvis urinsyreniveau stiger til over 6 mg/dL, især når der observeres 2 på hinanden følgende niveauer over 6 mg/dL. Overvåg serumurinsyreniveauetforud for infusioner og overvej at afbryde behandlingen, hvis niveauet stiger til over 6 mg/dL. På grund af muligheden for, at samtidig brug af oral uratsænkende behandling og KRYSTEXXA potentielt kan afbøde stigningen i serumurinsyreniveauet, anbefales det, at patienterne, inden de påbegynder KRYSTEXXA, afbryder oral uratsænkende medicin og ikke påbegynder behandling med orale uratsænkende midler, mens de tager KRYSTEXXA.

G6PD-mangel-associeret hæmolyse og methæmoglobinæmi

Livsfarlige hæmolytiske reaktioner og methæmoglobinæmi er blevet rapporteret med KRYSTEXXA hos patienter med glukose-6-fosfatdehydrogenase (G6PD) mangel. På grund af risikoen for hæmolyse og methæmoglobinæmi må KRYSTEXXA ikke administreres til patienter med G6PD-defekt . Screen patienter med risiko for G6PD-mangel før start afKRYSTEXXA. For eksempel har patienter af afrikansk, middelhavs- (herunder sydeuropæisk og mellemøstlig) og sydasiatisk herkomst en øget risiko for G6PD-mangel.

Gigtudbrud

I den kontrollerede behandlingsperiode med KRYSTEXXA eller placebo var hyppigheden af gigtudbrud høj i alle behandlingsgrupper, men højere med KRYSTEXXA-behandling i de første 3 måneder af behandlingen og faldt i de efterfølgende 3 måneders behandling. Procentdelen af patienter med nogen opblussen i de første 3 måneder var 74 %, 81 % og 51 % for henholdsvis KRYSTEXXA 8 mg hver 2. uge, KRYSTEXXA 8 mg hver 4. uge og placebo. Procentdelene af patienter med nogen opblussen i de efterfølgende 3 måneder var henholdsvis 41 %, 57 % og 67 % for KRYSTEXXA 8 mg hver 2. uge,KRYSTEXXA 8 mg hver 4. uge og placebo. Patienterne modtog gigtudbrudsprofylakse med colchicin og/eller ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID), der startede mindst en uge før de modtog KRYSTEXXA.

Gigtudbrud kan forekomme efter iværksættelse af KRYSTEXXA. En stigning i gigtudbrud observeres ofte ved påbegyndelse af antihyperurikæmisk behandling, hvilket skyldes ændrede serumurinsyreniveauer, der resulterer i mobilisering af urat fra vævsaflejringer. Gigtudbrudsprofylakse med et ikke-steroidalt antiinflammatorisk lægemiddel (NSAID) eller colchicin anbefales at starte mindst 1 uge før påbegyndelse af KRYSTEXXA-behandling og vare mindst 6 måneder, medmindre det er medicinsk kontraindiceret eller ikke tolereres.KRYSTEXXA behøver ikke at blive afbrudt på grund af et gigtudbrud. Gigtudbruddet skal håndteres sideløbende som passende for den enkelte patient.

Kongestiv hjertesvigt

KRYSTEXXA er ikke formelt undersøgt hos patienter med kongestiv hjertesvigt, men nogle patienter i de kliniske forsøg oplevede eksacerbation. To tilfælde af kongestiv hjertesvigtforværring opstod i løbet af forsøgene hos patienter, der modtog behandling med KRYSTEXXA 8 mge hver 2. uge. Der blev ikke rapporteret nogen tilfælde hos placebobehandlede patienter. Fire forsøgspersoner havde eksacerbationer af allerede eksisterende kongestiv hjertesvigt, mens de fik KRYSTEXXA 8 mg hver 2. uge under den åbne forlængelsesundersøgelse.

Vær forsigtig ved brug af KRYSTEXXA til patienter med kongestiv hjertesvigt og overvåg patienterne nøje efter infusionen.

Genbehandling med KRYSTEXXA

Der foreligger ingen kontrollerede forsøgsdata om sikkerhed og effekt af genbehandling med KRYSTEXXA efter ophør af behandlingen i mere end 4 uger. På grund af KRYSTEXXAs immunogenicitet kan patienter, der modtager genbehandling, have en øget risiko for anafylaksi og infusionsreaktioner.Derfor skal patienter, der modtager genbehandling efter et lægemiddelfrit interval, overvåges omhyggeligt .

Nonklinisk toksikologi

Carcinogenese, mutagenese, forringelse af fertiliteten

Langtidsforsøg på dyr er ikke blevet udført for at evaluere det carcinogene potentiale af pegloticase.

Det genotoksiske potentiale af pegloticase er ikke blevet evalueret.

Der var ingen tegn på forringelse af fertiliteten ved pegloticase-doser på op til 40 mg/kg (ca. 50 gange MRHD på mg/m2-basis) hver anden dag hos rotter.

Anvendelse hos specifikke befolkningsgrupper

Graviditet

Risiko-resumé

Der findes ingen tilstrækkelige og velkontrollerede undersøgelser af KRYSTEXXA hos gravide kvinder.Baseret på undersøgelser af dyrs reproduktion blev der ikke observeret strukturelle abnormiteter, når pegloticase blev givet ved subkutan injektion til drægtige rotter og kaniner i organogeneseperioden ved doser på op til henholdsvis 50 og 75 gange den maksimale anbefalede dosis til mennesker (MRHD). Der blev observeret fald i den gennemsnitlige kropsvægt af fostre og unger ved henholdsvis ca. 50 og 75 gange MRHD.

Alle graviditeter har en baggrundsrisiko for fødselsdefekter, tab eller andre uønskede resultater. I den almindelige befolkning i USA er den anslåede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og abort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2 % til 4 % og 15 % til 20 %.

Data

Data for dyr

I 2 separate undersøgelser af fosterudviklingen fik drægtige rotter og kaniner pegloticased under organogeneseperioden i doser på op til henholdsvis ca. 50 og 75 gange den maksimale anbefalede dosis til mennesker (MRHD) (på mg/m2-basis i moderdoser på op til 40 og 30 mg/kg to gange ugentligt hos henholdsvis rotter og kaniner). Der blev ikke observeret tegn på strukturelle abnormiteter hos rotter eller kaniner. Der blev imidlertid observeret fald i den gennemsnitlige kropsvægt af fostre og unger ved ca. 50 og 75 gange MRHD hos henholdsvis rotter og kaniner (på amg/m2 basis ved maternelle doser på op til 40 og 30 mg/kg hver anden dag hos henholdsvis rotter og kaniner). Der blev ikke observeret nogen virkninger på fosterets gennemsnitlige kropsvægt ved ca. 10 og 25 gange MRHD hos henholdsvis rotter og kaniner (på mg/m2-basis ved moderdoser på op til 10 mg/kg to gange ugentligt hos begge arter).

Laktation

Risikoresumé

Det vides ikke, om dette lægemiddel udskilles i menneskemælk. Derfor bør KRYSTEXXA ikke anvendes under amning, medmindre den klare fordel for moderen kan opveje den ukendte risiko for den nyfødte/det spæde barn.

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten af KRYSTEXXA hos pædiatriske patienter under 18 år er ikke blevet fastslået.

Geriatrisk brug

Af det samlede antal patienter, der blev behandlet med KRYSTEXXA 8 mg hver 2. uge i de kontrollerede undersøgelser, var 34 % (29 ud af 85) 65 år og ældre og 12 % (10 ud af 85) 75 år og ældre. Der blev ikke observeret nogen overordnede forskelle i sikkerhed eller effektivitet mellem ældre og yngre patienter, men større følsomhed hos nogle ældre personer kan ikke udelukkes. Der er ikke behov for dosisjustering til patienter på 65 år og derover.

Renal svækkelse

Der er ikke behov for dosisjustering til patienter med nedsat nyrefunktion. I alt 32 % (27 ud af 85) af de patienter, der blev behandlet med KRYSTEXXA 8 mg hver 2. uge, havde en kreatininclearance på ≤62,5mL/min. Der blev ikke observeret nogen overordnede forskelle i effekt.