KBG syndrom (Orpha 2332; MIM 148050) blev første gang beskrevet i 1975 af Herrmann et al. som et nyt “misdannelses/retardationssyndrom” i tre familier. Udviklingsforsinkelser, kort statur, dysmorfiske træk og makrodontia var fælles fund i disse familier. Tilstanden blev kaldt KBG-syndromet efter initialerne af de tre oprindelige familiers efternavne . Selv om det oprindeligt blev beskrevet som en autosomalt dominerende tilstand, viste senere rapporter, at mænd var langt mere alvorligt ramt end kvinder; derfor var X-bunden arv i mange år fortsat en mulighed. Efterfølgende familier støttede autosomal dominant arv, hvilket blev bekræftet ved påvisning af årsagsskabende ANKRD11-varianter hos de berørte personer . Det er stadig ukendt, hvorfor kvinder er mindre alvorligt ramt.

Epidemiologi

Der er blevet rapporteret over 100 tilfælde af KBG-syndromet . KBG syndrom blev oprindeligt anset for at være ret sjældent, men er dog sandsynligvis underdiagnosticeret på grund af milde træk . Funktionerne er typisk til stede ved fødslen, men kan være vanskelige at genkende, indtil udviklingsforsinkelser er tydelige, eller de permanente tænder bryder frem. Det er også sandsynligt, at dette syndrom er mindre hyppigt diagnosticeret, da funktionerne ikke er alvorlige og ret almindelige blandt andre sygdomme . Syndromet er panetnisk.

Kliniske fund og naturlig historie

Følgende oversigt viser typiske fund ved KBG-syndromet:

Kraniofaciale fund (60-80% af de rapporterede individer): Triangulært ansigt, brachycefali, synophrys og hypertelorisme. En fremtrædende høj næsebro, anteverted næsebor, langt philtrum og tynd overlæbe er også almindelige (fig. 1).

Tandfundene (85% af de rapporterede personer): Macrodontia, især af de permanente øverste centrale fortænder, er et hovedfund og er til stede hos de fleste, men ikke alle berørte individer . Dette er typisk defineret som større end eller lig med 10 mm hos mænd og 9,7 mm hos kvinder . Der kan også ses spaltede tænder, skovlformede fortænder, emaljehypoplasi, oligodonti, tandhuller og overtallige mameloner (afrundede fremspring på skærekanten af en fortænder) (fig. 2).

Skeletfund (75 % af de rapporterede individer): Skeletanomalier er almindelige og varierende blandt de berørte individer. Hyppigst er costovertebrale anomalier . Kort statur (under -1 SD) ses også hos over halvdelen af patienterne med KBG-syndrom . Forsinket knoglealder er et yderligere fund . Der kan også ses en stor anterior fontanelle med forsinket lukning . Andre abnormiteter kan omfatte unormale ribben, brachydaktyli, clinodactyli, kyfose, skoliose, hoftedysplasi, brystbenet abnormiteter og Wormian knogler i kraniet . (Fig. 3).

Neurologiske fund

Intellektuelle evner i barndommen (93 % af de rapporterede personer har haft udviklingsforsinkelser): Kognitive færdigheder kan være meget varierende blandt individer. De fleste patienter vil have en vis grad af udviklingsforsinkelse, især med hensyn til tale . Der er ikke blevet rapporteret om regression. Gennemsnitsalderen for at gå var 21 måneder . Gennemsnitsalderen for de første ord var 36 måneder . Nogle børn går i almindelige klasser, mens andre har brug for specialundervisning .

Intellektuelle evner i voksenalderen: Det er ikke ualmindeligt, at den verbale IQ overgår den præstationsmæssige IQ. Handicapniveauet kan variere fra lette indlæringsvanskeligheder, især hos kvinder, til moderate intellektuelle handicaps, især hos mænd . Det er tilsyneladende sjældent, at man kan gennemføre en almindelig gymnasieskole uden yderligere støtte; nogle af de voksne, der er blevet rapporteret, har dog gennemført en handelsskole. Mere end halvdelen havde arbejde og var selvforsørgende .

Anfald (op til 50 % af de rapporterede personer): EEG-afvigelser, med eller uden anfald, er blevet rapporteret hos patienter. Alderen for debut kan være fra barndom til teenageårene . Typen af epilepsi er uspecifik, selv om tonisk-kloniske anfald er mest almindelige. Behandling med antiepileptiske lægemidler har vist sig at være effektiv i de fleste tilfælde. Mange patienter har remission af symptomerne efter ungdomsårene .

Hjerne misdannelser: Der er rapporteret om nogle hjerneanormaliteter, selv om disse er variable og ikke indgår som en del af de foreslåede diagnosekriterier. Disse abnormiteter omfatter cerebellar vermis hypoplasi , forstørret cysterna magna, Chiari I-malformation, meningomyelocele og periventrikulær nodulær heterotopi . Hyppigheden af hjerneanomalier er ikke blevet fastlagt i store kohorter.

Psykiatrisk (50-70 % af de rapporterede individer): Adfærdsproblemer er almindelige blandt patienter med KBG-syndrom, selv om de kan være variable. Mildere problemer kan omfatte dårlig koncentration og rastløse bevægelser. Mere alvorlige problemer kan omfatte tvangstanker og forværret adfærd, når rutiner ændres. Angst og generthed er ikke ualmindeligt, ligesom rapporter om vanskeligheder med at forstå sociale situationer er ikke ualmindeligt. . Mens adfærdsproblemer er almindelige blandt disse personer, er autismespektrumforstyrrelser blevet rapporteret i varierende hyppigheder, hvilket tyder på en skævhed i konstateringen .

Hørelse (25-31 % af de rapporterede personer har haft høretab): Tilbagevendende otitis media har vist sig at forårsage høretab hos nogle patienter med KBG. Alle typer høretab, konduktivt, blandet og sensorineuralt, er blevet rapporteret i forbindelse med sygdommen, med konduktivt tab som det mest almindelige. Andre otolaryngolske problemer, såsom blød ganespalte, bifid uvula og velopharyngeal insufficiens er blevet rapporteret .

Gastrointestinale fund: Ernæringsvanskeligheder, gastroøsofageal reflukssygdom og forstoppelse er alle blevet rapporteret blandt patienter med KBG-syndrom .

Andre fund: Der er rapporteret om ufødte testikler hos 25-35% af mændene . Forskellige okulære fund er blevet rapporteret med KBG syndrom. Selv om de ikke er almindelige, omfatter de strabismus, medfødt bilateral katarakt, høj nærsynethed og megalokornea . Der er rapporteret om fremskreden pubertet, der i nogle tilfælde kræver behandling, hos nogle personer. Der er rapporteret om hjertefejl hos ca. 10-26 % af personerne, herunder bl.a. atrieseptumdefekter (ASD) og ventrikelseptumdefekter (VSD) . Hypertrichosis er også blevet rapporteret .

Diagnose af KBG syndrom

En klinisk diagnose af KBG syndrom bør mistænkes hos en person med to eller flere af de fund fremhævet med en stjerne ELLER et fund fremhævet med en stjerne med mindst to andre fund:

• ▪ *Makrodonti af permanente øvre centrale fortænder

• ▪ *Udviklingsforsinkelse eller let/moderat intellektuel funktionsnedsættelse eller indlæringsvanskeligheder i forbindelse med adfærdsproblemer

• ▪ *Karakteristisk ansigtsudseende

• ▪ *Post-natal kort statur

• ▪ *1. grad slægtning med KBG syndrom

• ▪ Konduktivt høretab på grund af tilbagevendende otitis media

• ▪ Palatale abnormiteter

• ▪ Hårfund (f.eks. lav hårgrænse, groft hår)

• ▪ Forsinket knoglealder (>2SD under gennemsnittet)

• ▪ Stor anterior fontanelle med forsinket lukning

• ▪ Håndfund

• ▪ Costovertebrale anomalier

• ▪ Skoliose

• ▪ Skoliose

• ▪ EEG-afvigelser med eller uden anfald

• ▪ Ernæringsvanskeligheder

• ▪ Kryptorchidisme hos hanner

En patogen eller sandsynligvis patogen DNA-variant, der involverer ANKRD11-genet, bekræfter diagnosen. Fravær af en ANKRD11-mutation udelukker ikke diagnosen KBG-syndrom.

Etiologi

Enkle nukleotidvarianter og små indels inden for ANKRD11 udgør ca. 83 % af de patogene varianter, og større kopiantalvarianter (hovedsagelig deletioner), der involverer ANKRD11, og som kan påvises ved kromosomale mikroarray, udgør ca. 17 %.

Der er i øjeblikket ingen entydige genotype-fænotype korrelationer. Foreløbige beviser tyder på, at personer med en mikrodeletion, der kun involverer ANKRD11, har tendens til at have mindre neurologisk involvering end intrageniske mutationsbærere . Personer med en større deletion, der omfatter ANKRD11 og andre omkringliggende gener, synes at have en øget risiko for neuroadfærdsmæssige abnormiteter . Man har også set, at personer med mikrodeletioner har en højere forekomst af medfødte hjertefejl, astigmatisme og trombocytopeni end personer med intrageniske mutationer .

Syndromet menes at være fuldt penetrerende med variabel ekspressivitet. Hanner har en tendens til at være mere alvorligt påvirket end kvinder af ukendte årsager . Intra-familiær variabilitet er almindeligt rapporteret .

Differentialdiagnose

Mens mange træk er til stede fra fødslen, kan det være svært at diagnosticere på grund af de milde eller vage træk, der overlapper med andre syndromer . Mildt Cornelia de Lange syndrom (CdLS) har mange lignende fund, herunder ansigtstræk, udviklingsforsinkelse, væksthæmning, høretab og kryptorchidisme. Personer med CdLS har dog en tendens til at have en mindre hovedomkreds og større grad af intellektuel funktionsnedsættelse . Russell Silver-syndromet (RSS) har også overlapning med KBG-syndromet, idet det udviser lignende ansigtstræk, udviklingsforsinkelse, væksthæmning og kryptorchidisme. Personer med RSS har dog typisk prænatal begyndende væksthæmning og asymmetri i lemmerne . Aarskog syndromet har lignende træk som KBG syndromet, herunder kort statur, ansigtstræk, makrodontia, brachydaktyli, vertebrale anomalier og kryptorchidisme. Disse personer har dog typisk en normal IQ og et karakteristisk sjalskrotum .

ANKRD11 molekylær karakterisering

Intgeniske varianter og mikrodeletioner, herunder ANKRD11, er blevet rapporteret til at resultere i KBG syndrom . 79 af de 86 tidligere rapporterede ANKRD11-varianter hos patienter med KBG-syndrom er trunkerende, og størstedelen af disse klynger sig til det niende exon (NM_013275.5), idet der kun er rapporteret en håndfuld tilbagevendende mutationer til dato (Fig. 4, Additional file 1: Table S1). Kun fire missense ANKRD11-varianter er blevet rapporteret som årsag til KBG-syndromet (Fig. 4, Additional file 1: Table S1). Fænotypen var imidlertid enten mild eller fraværende hos nogle heterozygoter med missense-varianter; missense-varianter bør fortolkes med forsigtighed. Bekræftelse af kausalitet af sjældne missense-varianter kræver flere ubeslægtede berørte individer med den samme variant eller co-segregering af varianter med fænotypen i familiære tilfælde. En de novo missense-variant hos en person med høj klinisk mistanke understøtter diagnosen. Forekomsten af trunkerende varianter peger i retning af haploinsufficiens som den underliggende årsag til sygdommen . Denne mekanisme understøttes af rapporter om mikrodeletion, der resulterer i fuldstændigt tab af ANKRD11’s kodningsregion . En dominant-negativ virkningsmekanisme kan imidlertid erstatte haploinsufficiens hos patienter, der bærer en variant, som efterlader proteinets N-terminus intakt .

ANKRD11 er placeret på den lange arm af kromosom 16 og koder for proteinet Ankyrin repeat domain-containing protein 11 . ANKRD11 indeholder fire domæner: et ankyrin repeat-domæne, et transkriptionsaktiveringsdomæne og to transkriptionsundertrykkelsesdomæner (fig. 4). Tidligere rapporter viser, at ANKRD11 primært lokaliseres til kernen . ANKRD11 interagerer direkte med tumorsuppressorprotein TP53 og har vist sig at svinge i abundans under cellecyklusens progression . Det fungerer også som en co-regulator. ANKRD11 interagerer med p160-koaktivatorer og flere HDAC corepressorer, hvilket resulterer i en hæmning af ligandafhængig transkriptionel aktivering . For nylig er ANKRD11 blevet vist at regulere den neurale udvikling ved at styre histonacetylering og genekspression.

Musemodel

Musens ortolog Ankrd11 har en 79 % identitet på aminosyreniveau med human ANKRD11. En kemisk induceret (N-ethyl-N-nitrosourea; ENU) mutagenesescreening genererede Ankrd11Yod/+ allelen, en missense-mutation på en meget konserveret rest (E2502K) . Ankrd11Yod/+- eller Yoda-musen blev rapporteret før identifikationen af ANKRD11-mutationer i KBG-syndromet. Yoda-musene har kraniofaciale anomalier, der omfatter deforme næseknogler, forkortede snuder og bredere kranier, og som ligner de kraniofaciale anomalier, der ses ved KBG-syndromet. Yoda-musene udviser også neuroanatomiske forstyrrelser som f.eks. neuroner, der er fejlplaceret omkring de laterale ventrikler, og adfærdsmæssige abnormiteter, der ligner dem, der er observeret hos mennesker med KBG-syndromet.

Klinisk behandling

Der er ikke offentliggjort nogen formelle retningslinjer for behandling af KBG-syndromet. Efter den første diagnose er følgende blevet foreslået:

• Kardiologi: Henvisning til kardiologi med henblik på ekkokardiogram

• Otolaryngologi: Øno-olyngologi: Palatal vurdering og regelmæssige høreprøver

  • ○ Hvis otitis media er tilbagevendende, bør ØNH overveje anlæggelse af tympanostomirør

• Oftalmologi: vurdering for nærsynethed, strabismus og andre okulære abnormiteter

• Tandpleje: vurdering for makrodontia, oligodontia og emaljehypoplasi

• Neurologi: vurdere for unormal EEG eller anfald

  • ○ anfald reagerer typisk på behandling med medicin

• Endokrinologi: nye beviser tyder på, at væksthormon kan være en succes i behandlingen af kortvoksenhed. Henvisning til endokrinologi, hvis der er pubertetsproblemer

• Urologi: Vurder for ubestigede testikler

• Ernæring: Diætister bør konsulteres, hvis der er ernæringsproblemer

• Terapier: for udviklingsforsinkelse og adfærdsproblemer. Interventioner i skolen, hvis der er indlæringsvanskeligheder.

Prognose

Kognitiv: KBG-syndromet kan være ret varierende med hensyn til de kognitive evner hos de berørte personer. Der har ikke været rapporteret om regression. De fleste børn vil kræve støtte i klasseværelset, nogle vil kræve specialundervisning. . Det er tilsyneladende sjældent, at man kan gennemføre en almindelig gymnasieskole uden yderligere støtte; nogle rapporterede voksne har dog gennemført en handelsskole. Mere end halvdelen havde arbejde og var selvforsørgende . Nogle var i stand til at leve helt uafhængigt, mens andre havde brug for en vis hjælp med opgaver i hjemmet, f.eks. økonomi. Nogle berørte kvinder har fået børn og opdraget dem med yderligere hjælp fra en ægtefælle eller andre familiemedlemmer .

Anfald: Mange patienter har remission af symptomerne efter ungdomsårene .

Vækst: Mange patienter har remission af symptomerne efter ungdomsårene .

Vækst: Kort statur er almindelig, selv om nye beviser tyder på, at væksthormon kan være en succes i behandlingen af kort statur .