James Milne, senere kendt som James Mill, blev født i Northwater Bridge i sognet Logie Pert, Angus, Skotland, som søn af James Milne, en skomager og lille landmand. Hans mor, Isabel Fenton, fra en familie, der havde lidt under forbindelsen med Stuart-opstanden, besluttede, at han skulle modtage en førsteklasses uddannelse, og efter sognets skole sendte de ham videre til Montrose Academy, hvor han blev indtil den usædvanlige alder af sytten og et halvt år. Derefter kom han ind på universitetet i Edinburgh, hvor han udmærkede sig som græsk lærd.
I oktober 1789 blev han ordineret som præst i Church of Scotland, men havde ikke megen yderligere succes. Ifølge John Stuart Mills selvbiografi var hans far, selv om han “var opdraget i den skotske presbyterianismes trosretning, ved sine egne studier og overvejelser tidligt blevet ledt til at forkaste ikke blot troen på åbenbaring, men også grundlaget for det, der almindeligvis kaldes naturreligion”. Fra 1790 til 1802 ernærede han sig selv ved hjælp af forskellige tutorater, mens han også forfulgte forskellige historiske og filosofiske studier. Med ringe udsigter til en karriere i Skotland rejste han i 1802 til London i selskab med Sir John Stuart of Fettercairn, dengang parlamentsmedlem for Kincardineshire, og helligede sig sit litterære arbejde. Fra 1803 til 1806 var han redaktør af et ambitiøst tidsskrift kaldet Literary Journal, som forsøgte at give et sammenfattende overblik over alle de førende områder af den menneskelige viden. I denne periode redigerede han også St James’s Chronicle, der blev udgivet af den samme ejer. I 1804 skrev han en pamflet om kornhandel, hvori han argumenterede imod en told (eller “dusør”) på eksport af korn. I 1805 udgav han en oversættelse (med noter og citater) af An Essay on the Spirit and Influence of the Reformation of Luther af Charles de Villers om reformationen, og et angreb på de påståede laster i det pavelige system. Omkring slutningen af dette år begyndte han at arbejde på The History of British India, som kom til at optage ham i tolv år i stedet for de tre eller fire, som han havde forventet.
I samme år giftede han sig også med Harriet Burrow, hvis mor, en enke, holdt det, der dengang var kendt som en institution for sindssyge i Hoxton. De tog et hus i Pentonville, hvor deres ældste søn John Stuart Mill blev født i 1806.
Bagerste del af nr. 19, York Street (1848). I 1651 flyttede John Milton ind i et “pretty garden-house” i Petty France. Han boede der indtil restaurationen. Senere blev det til York Street nr. 19, tilhørte Jeremy Bentham, blev successivt beboet af James Mill og William Hazlitt og blev revet ned i 1877.
I 1808 stiftede han bekendtskab med Jeremy Bentham, som var 25 år ældre end ham og i mange år var hans vigtigste ledsager og allierede. Han overtog Benthams principper i deres helhed og besluttede at bruge alle sine kræfter på at bringe dem frem i verden. Mellem 1806 og 1818 skrev han for Anti-Jacobin Review, British Review og The Eclectic Review; men der er ingen mulighed for at spore hans bidrag. I 1808 begyndte han at skrive for det mere fremtrædende Edinburgh Review, som han bidrog støt og roligt til indtil 1813, og hans første kendte artikel var “Money and Exchange”. Han skrev også om spansk Amerika, Kina, Francisco de Miranda, det østindiske kompagni og pressefrihed. I Annual Review for 1808 kan to af hans artikler spores – en “Review of Fox’s History” og en artikel om “Bentham’s Law Reforms”, sandsynligvis hans første udgivne anmeldelse af Bentham. I 1811 samarbejdede han med William Allen (1770-1843), en kvæker og kemiker, i et tidsskrift kaldet “The Philanthropist”. Han bidrog i stort omfang til hvert nummer – hans vigtigste emner var uddannelse, pressefrihed og fængselsdisciplin (hvor han redegjorde for Benthams Panopticon). Han kom med kraftige angreb på kirken i forbindelse med Bell and Lancaster-kontroversen og tog del i de diskussioner, der førte til grundlæggelsen af University of London i 1825. I 1814 skrev han en række artikler, der indeholdt en redegørelse for utilitarismen, til supplementet til den femte udgave af Encyclopædia Britannica, hvoraf de vigtigste var artiklerne om “Jurisprudence”, “Prisons”, “Government” og “Law of Nations”.
The History of British India blev udgivet i 1818 og opnåede en stor umiddelbar og vedvarende succes. Den medførte en matchende ændring i forfatterens skæbne, og året efter blev han udnævnt til tjenestemand i India House i den vigtige afdeling for Examiner of Indian Correspondence. Han steg gradvist i graderne, indtil han i 1830 blev udnævnt til chef for kontoret med en løn på 1.900 pund, som i 1836 blev forhøjet til 2.000 pund. Hans store værk om økonomi, Elements of Political Economy, udkom i 1821 (3. og reviderede udgave 1825).
Fra 1824 til 1826 bidrog Mill med en række artikler til Westminster Review, det radikale partis organ, hvori han angreb Edinburgh og Quarterly Reviews og det kirkelige etablissement. I 1829 udkom Analysis of the Phenomena of the Human Mind (Analyse af det menneskelige sinds fænomener). Fra 1831 til 1833 var Mill i høj grad beskæftiget med at forsvare det Ostindiske Kompagni under den kontrovers, der var forbundet med fornyelsen af dets charter, idet han i kraft af sit embede var talsmand for dets bestyrelse. Til London Review, der blev grundlagt af Sir William Molesworth i 1834, skrev han en bemærkelsesværdig artikel med titlen “The Church and its Reform”, som var alt for skeptisk for den tid og skadede Westminster Review. Mill selv var ateist. Hans sidste udgivne bog var Fragmentet om Mackintosh (1835).