KLINISK Farmamakologi

Virkningsmekanisme

Ibrutinib er en småmolekylær inhibitor af BTK. Ibrutinib danner en kovalent binding med en cysteinrest i BTK’s aktive sted, hvilket fører til hæmning af BTK’s enzymatiske aktivitet. BTK er et signalmolekyle i B-celle antigenreceptor (BCR) og cytokinreceptorvejene. BTK’s rolle i signaleringen gennem B-celleoverfladereceptorerne resulterer i aktivering af de veje, der er nødvendige for B-celle-trafikering, kemotaxi og adhæsion. Ikke-kliniske undersøgelser viser, at ibrutinib hæmmer maligne B-cellers proliferation og overlevelse in vivo samt cellemigration og substratadhæsion in vitro.

Pharmakodynamik

I patienter med recidiverende B-celle lymfom > blev der observeret 90 % belægning af det aktive BTK-sted i perifere mononukleære blodceller op til 24 timer efter ibrutinib-doser på ≥ 2.5 mg/kg/dag (≥ 175 mg/dag for en gennemsnitsvægt på 70 kg).

In vitro trombocytaggregation

Ibrutinib påviste hæmning af kollageninduceret trombocytaggregation med IC50-værdier på 4.6 μM (2026 ng/mL), 0,8 μM (352 ng/mL) og 3 μM (1321 ng/mL) i blodprøver fra henholdsvis raske donorer, donorer, der tager warfarin, og donorer med alvorlig nyrefunktionsnedsættelse. Ibrutinib viste ikke meningsfuld hæmning af trombocytaggregation for ADP, arachidonsyre, ristocetin og TRAP-6.

Cardiac Electrophysiology

Ved en enkelt dosis 3 gange den maksimale anbefalede dosis (1680 mg) forlængede IMBRUVICA ikke QT-intervallet i noget klinisk relevant omfang.

Farmakokinetik

Ibrutinib-eksponeringen øges med doser op til 840 mg (1,5 gange den maksimale godkendte anbefalede dosis) hos patienter med B-celle-maligniteter. Den gennemsnitlige steadystate AUC (% variationskoefficient) observeret hos patienter med 560 mg med MCL er 865 (69 %) ng-h/mL og med MZL er 978 (82 %) ng-h/mL, og hos patienter med 420 mg med CLL/SLL er 708 (71 %) ng-h/mL, med WM er 707 (72 %) ng-h/mL, og med cGVHD er 1159 (50 %) ng-h/mL. Steady-state-koncentrationer af ibrutinib uden CYP3A-hæmmere blev opnået med et akkumulationsforhold på 1 til 1,6 efter 1 uge med flere daglige doser på 420 mg eller 560 mg.

Absorption

Absolute biotilgængelighed af ibrutinib i fastende tilstand var 2,9 % (90 % CI: 2,1, 3,9) hos raske forsøgspersoner. Ibrutinib absorberes efter oral indgift med en median Tmax på 1 time til 2 timer.

Effekt af mad

Administration af IMBRUVICA sammen med et fedt- og kalorieholdigt måltid (800 kalorier til 1.000 kalorier med ca. 50 % af måltidets samlede kalorieindhold fra fedt) øgede ibrutinib Cmax med 2- til 4-dobbelt og AUC med ca. 2-dobbelt sammenlignet med administration af ibrutinib efter faste natten over.

In vitro-undersøgelser tyder på, at ibrutinib ikke er et substrat af p-glykoprotein (P-gp) eller brystkræftresistensprotein (BCRP).

Distribution

Den reversible binding af ibrutinib til humant plasmaprotein in vitro var 97,3 % uden koncentrationsafhængighed i intervallet fra 50 ng/mL til 1000 ng/mL. Fordelingsvolumen (Vd) var 683 L, og det tilsyneladende fordelingsvolumen ved steady state (Vd,ss/F) var ca. 10.000 L.

Elimination

Intravenøs clearance var 62 L/h under fastende forhold og 76 L/h under fodrede forhold. I overensstemmelse med den høje first-pass-effekt er den tilsyneladende orale clearance 2000 L/h under fastende forhold og 1000 L/h under fodrede forhold. Halveringstiden for ibrutinib er 4 timer til 6 timer.

Metabolisme

Metabolisme er den vigtigste eliminationsvej for ibrutinib. Det metaboliseres til flere metabolitter primært af cytokrom P450 (CYP) 3A og i mindre omfang af CYP2D6. Den aktive metabolit, PCI-45227, er en dihydrodiolmetabolit med en hæmningsaktivitet over for BTK, der er ca. 15 gange lavere end ibrutinibs hæmningsaktivitet. Intervallet for det gennemsnitlige forhold mellem metabolit og moderstof for PCI-45227 ved steady-state er 1 til 2,8.

Udskillelse

Ibrutinib, hovedsageligt i form af metabolitter, elimineres primært via fæces. Efter en enkelt oral indgift af radiomærket ibrutinib blev 90 % af radioaktiviteten udskilt inden for 168 timer, hvoraf 80 % blev udskilt i fæces og mindre end 10 % blev elimineret i urinen. Uændret ibrutinib udgjorde 1 % af den radiomærkede dosis, der blev udskilt i fæces og ingen i urinen, mens resten af den udskildte dosis var metabolitter.

Specifikke populationer

Alder og køn

Alder og køn har ingen klinisk betydningsfuld effekt på ibrutinibs farmakokinetik.

Patienter med nedsat nyrefunktion

Mild og moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance > 25 mL/min som estimeret ved Cockcroft-Gault-ligningen) havde ingen indflydelse på eksponeringen af ibrutinib. Der foreligger ingen data hos patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion (CLcr < 25 mL/min) eller hos patienter i dialyse.

Patienter med nedsat leverfunktion

Den AUC for ibrutinib steg 2.7-dobbelt hos personer med let nedsat leverfunktion (Child-Pugh-klasse A), 8,2-dobbelt hos personer med moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh-klasse B) og 9,8-dobbelt hos personer med svær nedsat leverfunktion (Child-Pugh-klasse C) i forhold til personer med normal leverfunktion. Cmax for ibrutinib steg 5,2 gange ved let nedsat leverfunktion, 8,8 gange ved moderat nedsat leverfunktion og 7 gange ved svær nedsat leverfunktion i forhold til forsøgspersoner med normal leverfunktion .

Undersøgelser af lægemiddelinteraktioner

Kliniske undersøgelser og modelinformerede tilgange

Effekt af CYP3A-hæmmere på ibrutinib

Koadministration af flere doser ketoconazol (stærk CYP3A-hæmmer) øgede Cmax af ibrutinib med 29 gange og AUC med 24 gange. Samadministration af flere doser af voriconazol (stærk CYP3A-hæmmer) øgede Cmax af ibrutinib ved steady state med 6,7 gange og AUC med 5,7 gange. Simuleringer under fodrede forhold tyder på, at posaconazol (stærk CYP3A-hæmmer) kan øge AUC af ibrutinib 3 gange til 10 gange.

Den samtidige administration af flere doser erythromycin (moderat CYP3A-hæmmer) øgede steady state Cmax af ibrutinib med 3 gange.4-dobbelt og AUC med 3-dobbelt.

Effekt af CYP3A-induktorer på ibrutinib

Den samtidige administration af rifampin (stærk CYP3A-inducer) nedsatte C af ibrutinib med mere end 13-dobbelt og AUC med mere end 10-dobbelt. Simuleringer tyder på, at efavirenz (moderat CYP3A-inducer) kan nedsætte AUC af ibrutinib med en 3-dobling.

In vitro-undersøgelser

Ibrutinibs virkning på CYP-substrater

In vitro-undersøgelser tyder på, at det er usandsynligt, at ibrutinib og PCI-45227 ikke hæmmer CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 eller 3A ved kliniske doser. Det er usandsynligt, at både ibrutinib og PCI-45227 inducerer CYP1A2, CYP2B6 eller CYP3A ved kliniske doser.

Ibrutinibs virkning på substrater af transportstoffer

In vitro-undersøgelser tyder på, at ibrutinib kan hæmme BCRP- og P-gp-transporten ved kliniske doser. Samtidig administration af orale P-gp- eller BCRP-substrater med et snævert terapeutisk indeks (f.eks, digoxin, methotrexat) med IMBRUVICA kan øge deres koncentrationer.

Kliniske undersøgelser

Mantelcellelymfom

Sikkerheden og virkningen af IMBRUVICA hos patienter med MCL, som har modtaget mindst én tidligere behandling, blev evalueret i undersøgelse PCYC-1104-CA (benævnt undersøgelse 1104) (NCT01236391), et åbent, multicenter, single-arm forsøg med 111 tidligere behandlede patienter. Medianalderen var 68 år (interval 40 til 84 år), 77 % var mænd, og 92 % var hvide. Ved baseline havde 89 % af patienterne en ECOG præstationsstatus ved baseline på 0 eller 1. Mediantiden siden diagnosen var 42 måneder, og medianantallet af tidligere behandlinger var 3 (interval, 1 til 5 behandlinger), herunder 11 % med tidligere stamcelletransplantation. Ved baseline havde 39 % af forsøgspersonerne mindst én tumor ≥ 5 cm, 49 % havde knoglemarvsinvolvering, og 54 % havde extranodal involvering ved screeningen.

IMBRUVICA blev administreret oralt med 560 mg en gang dagligt indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. Tumorrespons blev vurderet i henhold til de reviderede kriterier fra International Working Group (IWG) for non-Hodgkin-lymfom (NHL). Det primære endepunkt i denne undersøgelse var investigatorvurderet samlet responsrate (ORR). Responser på IMBRUVICA er vist i tabel 20.

Tabel 20: Samlet responsrate (ORR) og responsvarighed (DOR) baseret på investigatorvurdering hos patienter med MCL i studie 1104

		Total (N=111)
ORR (%)	65.8
95% CI (%)	(56.2. 74.5)
	CR (%)	17.1
PR (%)	48,6
Median DOR måneder (95 % CI)	17,5 (15,8. NE)
CI = konfidensinterval; CR = komplet respons; PR = delvist respons; NE = ikke evaluerbar

En uafhængig bedømmelseskomité (IRC) udførte uafhængig læsning og fortolkning af billeddiagnostiske scanninger. IRC-gennemgangen viste et ORR på 69 %.

Mediantiden til respons var 1,9 måneder.

Lymfocytose

Ved indledning af IMBRUVICA opstod der en midlertidig stigning i lymfocyttallet (dvs. ≥ 50 % stigning fra baseline og over absolut lymfocyttal på 5.000/mcL) hos 33 % af patienterne i MCL-undersøgelsen. Begyndelsen af isoleret lymfocytose forekommer i løbet af de første par uger af IMBRUVICA-behandlingen og forsvinder i medianen af 8 uger.

Chronisk lymfatisk leukæmi / lille lymfocytært lymfom

Sikkerheden og virkningen af IMBRUVICA hos patienter med CLL/SLL blev påvist i et ukontrolleret forsøg og fem randomiserede, kontrollerede forsøg.

Studie 1102

Studie PCYC-1102-CA (benævnt studie 1102) (NCT01105247), et åbent, multicenterforsøg, blev udført på 48 tidligere behandlede CLL-patienter. Medianalderen var 67 år (interval, 37 til 82 år), 71 % var mænd og 94 % var hvide. Alle patienter havde en ECOG-præstationsstatus ved baseline på 0 eller 1. Mediantiden siden diagnosen var 80 måneder, og medianantallet af tidligere behandlinger var 4 (interval, 1 til 12 behandlinger). Ved baseline havde 46 % af forsøgspersonerne mindst én tumor ≥ 5 cm.

IMBRUVICA blev administreret oralt med 420 mg én gang dagligt indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. ORR og DOR blev vurderet ved hjælp af en modificeret version af International Workshop on CLL Criteria af en uafhængig bedømmelseskomité. ORR var 58,3 % (95 % CI: 43,2 %, 72,4 %), alle med delvist respons. Ingen af patienterne opnåede et komplet respons. DOR varierede fra 5,6 til 24,2+ måneder. Medianen for DOR blev ikke nået.

RESONATE

Resonate-undersøgelsen (A Randomized, Multicenter, Open-label, Phase 3 Study of the Bruton’s Tyrosine Kinase (BTK) Inhibitor Ibrutinib versus Ofatumumab in Patients with Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma) (NCT01578707) blev gennemført hos patienter med tidligere behandlet CLL eller SLL. Patienterne (n=391) blev randomiseret 1:1 til at modtage enten IMBRUVICA 420 mg dagligt indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet eller ofatumumab i en initial dosis på 300 mg, efterfulgt en uge senere af en dosis på 2000 mg ugentligt i 7 doser og derefter hver 4. uge i yderligere 4 doser. 57 patienter, der var randomiseret til ofatumumab, skiftede efter progression til at modtage IMBRUVICA.

Medianalderen var 67 år (interval 30 til 88 år), 68 % var mænd, og 90 % var hvide. Alle patienter havde en ECOG præstationsstatus ved baseline på 0 eller 1. I forsøget indgik 373 patienter med CLL og 18 patienter med SLL. Mediantiden siden diagnosen var 91 måneder, og medianantallet af tidligere behandlinger var 2 (interval, 1 til 13 behandlinger). Ved baseline havde 58 % af patienterne mindst én tumor ≥ 5 cm. 32 % af patienterne havde 17p-deletion.

Effektivitetsresultater for RESONATE er vist i tabel 21, og Kaplan-Meier-kurverne for PFS, vurderet af en IRC i henhold til IWCLL-kriterierne, og OS er vist i henholdsvis figur 1 og 2.

Tabel 21: Efficacy-resultater hos patienter med CLL/SLL i RESONATE

Endpoint	IMBRUVICA N=195	Ofatumumab N=196
Progressionsfri overlevelse*
Antal hændelser (%)	35 (17.9)	111 (56.6)
Sygdomsprogression	26	93
	Dødhændelser	9	18
Median (95 % CI), måneder	NE	8.1 (7,2. 8,3)
HR (95% CI)	0,22 (0,15. 0.32)
Gennemsnitlig overlevelse†
Antal dødsfald (%)	16(8.2)	33 (16.8)
HR (95% CI)	0.43 (0.24. 0,79)
Gennemsnitlig responsrate*	42,6 %	4,1 %
CI = konfidensinterval; HR = hazard ratio; NE = ikke evaluerbar *IRC evalueret. Alle delvise responser opnået; ingen af patienterne opnåede et komplet respons. †Median OS ikke evaluerbar for begge arme

Figur 1: Kaplan-Meier-kurve for progressionsfri overlevelse (ITT-population) hos patienter med CLL/SLL i RESONATE

Figur 2: Kaplan-Meier-kurve over den samlede overlevelse (ITT-population) hos patienter med CLL/SLL i RESONATE

63-måneders opfølgning

Med en samlet opfølgning på 63 måneder, var den mediane investigatorvurderede PFS ifølge IWCLL-kriterierne 44.1 måned i henholdsvis IMBRUVICA-armen og 8,1 måneder i ofatumumab-armen. Den samlede responsrate som vurderet af investigatorerne var 87,2 % i IMBRUVICA-armen mod 22,4 % i ofatumumab-armen.

CLL/SLL med 17p-deletion (del 17p CLL/SLL) I RESONATE

RESONATE inkluderede 127 patienter med del 17p CLL/SLL. Medianalderen var 67 år (interval, 30 til 84 år), 62 % var mænd, og 88 % var hvide. Alle patienter havde en ECOG-præstationsstatus ved baseline på 0 eller 1. PFS og ORR blev vurderet af en IRC. Efficacy-resultater for del 17p CLL/SLL er vist i tabel 22.

Tabel 22: Resultater af effekt hos patienter med del 17p CLL/SLL i RESONATE

Endpoint	IMBRUVICA N=63	Ofatumumab N=64
Progressionsfri overlevelse*
Antal hændelser (%)	16(25.4)	38 (59.4)
Sygdomsprogression	12	31
	Dødhændelser	4	7
Median (95 % CI), måneder	NE	5.8 (5.3. 7.9)
HR (95 % CI)	0,25 (0,14. 0,45)
Gennemsnitlig responsrate*	47.6%	4,7%
CI = konfidensinterval; HR = hazard ratio; NE = ikke evaluerbar *IRC evalueret. Alle delvise responser opnået; ingen af patienterne opnåede et komplet respons.

63-måneders opfølgning

Med en samlet opfølgning på 63 måneder var medianen af investigatorvurderet PFS hos patienter med del 17p per IWCLL-kriterier 40,6 måneder i IMBRUVICA-armen og 6,2 måneder i ofatumumab-armen, henholdsvis. Den samlede responsrate som vurderet af investigatorerne hos patienter med del 17p var 88,9 % i IMBRUVICA-armen mod 18,8 % i ofatumumab-armen.

RESONATE-2

Den RESONATE-2 undersøgelse (A Randomized, Multicenter, Open-label, Phase 3 Study of the Bruton’s Tyrosine Kinase Inhibitor PCI-32765 versus Chlorambucil in Patients 65 Years or Older with Treatment-naïve Chronic Lymphocytic Leukemia or Small Lymphocytic Lymphoma) (NCT01722487) (NCT01722487) blev gennemført hos patienter med behandlingsnaïve CLL eller SLL, der var 65 år eller ældre. Patienterne (n = 269) blev randomiseret 1:1 til at modtage enten IMBRUVICA 420 mg dagligt indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet eller chlorambucil i en startdosis på 0,5 mg/kg på dag 1 og 15 i hver 28-dages cyklus i højst 12 cyklusser, med mulighed for intrapatient dosisforøgelse op til 0,8 mg/kg baseret på tolerabilitet.

Medianalderen var 73 år (interval, 65 til 90 år), 63 % var mænd og 91 % var hvide. 91 % af patienterne havde en ECOG-præstationsstatus ved baseline på 0 eller 1, og 9 % havde en ECOG-præstationsstatus på 2. I forsøget indgik 249 patienter med CLL og 20 patienter med SLL. Ved baseline havde 20 % af patienterne 11q-deletion. De mest almindelige årsager til at indlede CLL-behandling omfatter: progressiv marvinsvigt demonstreret ved anæmi og/eller trombocytopeni (38 %), progressiv eller symptomatisk lymfadenopati (37 %), progressiv eller symptomatisk splenomegali (30 %), træthed (27 %) og nattesved (25 %).

Med en medianopfølgning på 28,1 måneder var der 32 observerede dødsfald . Da 41 % af patienterne skiftede fra chlorambucil til IMBRUVICA, resulterede analysen af den samlede overlevelse i ITT-patientpopulationen i en statistisk signifikant HR på 0,44 og 2-årsoverlevelsesrater på henholdsvis 94,7 % og 84,3 % i IMBRUVICA- og chlorambucilarmen.

Effektivitetsresultater for RESONATE-2 er vist i Tabel 23, og Kaplan-Meier-kurven for PFS, vurderet af et IRC i henhold til IWCLL-kriterierne, er vist i Figur 3.

Tabel 23: Efficacy-resultater hos patienter med CLL/SLL i RESONATE-2

Endpunkt	IMBRUVICA N=136	Chlorambucil N=133
Progressionsfri overlevelse*
Antal hændelser (%)	15 (11.0)	64 (48.1)
Sygdomsprogression	12	57
	Dødhændelser	3	7
Median (95 % CI), måneder	NE	18.9(14,1. 22,0)
HR† (95% CI)	0,16(0,09. 0,28)
Gennemsnitlig responsrate* (CR + PR)	82.4%	35,3%
P-værdi	<0,0001
*IRC vurderet; Fem forsøgspersoner (3,7%) i IMBRUVICA-delen og to forsøgspersoner (1.5 %) i Chlorambucil-armen opnåede komplet respons †HR = hazard ratio; NE = ikke evaluerbar

Figur 3: Kaplan-Meier-kurve for progressionsfri overlevelse (ITT-population) hos patienter med CLL/SLL i RESONATE-2

55-måneders opfølgning

Med en samlet opfølgning på 55 måneder, blev den mediane PFS ikke nået i IMBRUVICA-armen.

HELIOS

HELIOS-undersøgelsen (randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret fase 3-studie af Ibrutinib, en Brutons Tyrosinkinase (BTK)-inhibitor, in Combination with Bendamustine and Rituximab (BR) in Subjects with Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma) (NCT01611090) (NCT01611090) blev udført hos patienter med tidligere behandlet CLL eller SLL. Patienterne (n = 578) blev randomiseret 1:1 til at modtage enten IMBRUVICA 420 mg dagligt eller placebo i kombination med BR indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. Alle patienter modtog BR i højst seks 28-dages cyklusser. Bendamustin blev doseret med 70 mg/m² infunderet IV over 30 minutter på cyklus 1, dag 2 og 3, og på cyklus 2-6, dag 1 og 2 i op til 6 cyklusser, og alle patienter havde en CLCr ≥ 40 mL/min ved baseline. Â Rituximab blev administreret i en dosis på 375 mg/m² i den første cyklus, dag 1, og 500 mg/m² cyklus 2 til 6, dag 1.

Medianalderen var 64 år (interval, 31 til 86 år), 66 % var mænd, og 91 % var hvide. Alle patienter havde en ECOG præstationsstatus ved baseline på 0 eller 1. Mediantiden siden diagnosen var 5,9 år, og medianantallet af tidligere behandlinger var 2 (interval, 1 til 11 behandlinger). Ved baseline havde 56 % af patienterne mindst én tumor ≥ 5 cm, og 26 % havde del11q.

Effektivitetsresultater for HELIOS er vist i tabel 24, og Kaplan-Meier-kurverne for PFS er vist i figur 4.

Tabel 24: Efficacy-resultater hos patienter med CLL/SLL i HELIOS

Endpunkt	IMBRUVICA + BR N=289	Placebo + BR N=289
Progressionsfri overlevelse*
Antal hændelser (%)	56(19.4)	183 (63,3)
Median (95 % CI), måneder	NE	13,3 (11,3. 13.9)
HR (95 % CI)	0,20 (0,15. 0,28)
Gennemsnitlig responsrate*	82,7 %	67.8%
BR = bendamustin og rituximab; CI = konfidensinterval; HR = hazard ratio; NE = ikke evaluerbar *IRC evalueret, fireogtyve forsøgspersoner (8,3%) i IMBRUVICA + BR-armen og seks forsøgspersoner (2.1 %) i placebo + BR-armen opnåede komplet respons

Figur 4: Kaplan-Meier-kurve for progressionsfri overlevelse (ITT-population) hos patienter med CLL/SLL i HELIOS

iLLUMINATE

ILLUMINATE-undersøgelsen (en multicenterundersøgelse af ibrutinib i kombination med obinutuzumab versus chlorambucil i kombination med obinutuzumab) (NCT02264574) blev gennemført hos patienter med behandlingsnaiv CLL eller SLL. Patienterne var 65 år eller ældre eller < 65 år med samtidig eksisterende medicinske tilstande, nedsat nyrefunktion, målt ved kreatininclearance < 70 mL/min, eller tilstedeværelse af del 17p/TP53-mutation. Patienterne (n = 229) blev randomiseret 1:1 til at modtage enten IMBRUVICA 420 mg dagligt indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet eller chlorambucil i en dosis på 0,5 mg/kg på dag 1 og 15 i hver 28-dages cyklus i 6 cyklusser. I begge arme fik patienterne 1.000 mg obinutuzumab på dag 1, 8 og 15 i den første cyklus, efterfulgt af behandling på den første dag i 5 efterfølgende cyklusser (i alt 6 cyklusser, 28 dage hver). Den første dosis obinutuzumab blev fordelt mellem dag 1 (100 mg) og dag 2 (900 mg).

Medianalderen var 71 år (interval, 40 til 87 år), 64 % var mænd, og 96 % var hvide. Alle patienter havde en ECOG præstationsstatus ved baseline på 0 (48 %) eller 1-2 (52 %). I forsøget indgik 214 patienter med CLL og 15 patienter med SLL. Ved baseline præsenterede 65 % af patienterne CLL/SLL med højrisikofaktorer (del 17p/TP53-mutation , del 11q , eller umuteret immunoglobulin heavy-chain variable region (umuteret IGHV) ). De hyppigste årsager til at indlede CLL-behandling var: lymfadenopati (38 %), nattesved (34 %), progressiv marvinsvigt (31 %), træthed (29 %), splenomegali (25 %) og progressiv lymfocytose (21 %).

Med en medianopfølgningstid på studiet på 31 måneder er effektresultaterne for iLLUMINATE vurderet af en IRC i henhold til IWCLL-kriterierne vist i tabel 25, og Kaplan-Meier-kurven for PFS er vist i figur 5.

Tabel 25: Efficacy Results in Patients with CLL/SLL in iLLUMINATE

Endpoint	IMBRUVICA + Obinutuzumab N=113	Chlorambucil + Obinutuzumab N=116
Progressionsfri overlevelse*
Antal hændelser (%)	24(21)	74 (64)
Sygdomsprogression	11	64
Dødsfald	13	10
Median (95% CI), måneder	NE		19.0(15,1. 22,1)
HR (95% CI)	0,23 (0,15. 0,37)
P-værdi†	<0,0001
Gennemsnitlig responsrate (%)*	88.5	73,3
CR‡ (%)	19,5	19,5	7,8
PR§ (%)	69,0	65.5
HR = hazard ratio; NE = ikke evaluerbar *IRC-evalueret †P-værdi er fra ustratificeret log-rank-test ‡Inkluderer 1 patient i IMBRUVICA + obinutuzumab-armen med et komplet respons med ufuldstændig marvgenopretning (CRi) §PR = nPR +PR

Figur 5: Kaplan-Meier-kurve for progressionsfri overlevelse (ITT-population) hos patienter med CLL/SLL i iLLUMINATE

I højrisikopopulationen af CLL/SLL (del 17p/TP53-mutation, del 11q, eller umuteret IGHV), var PFS HR 0.15 .

E1912

E1912-undersøgelsen (A Randomized Phase III Study of Ibrutinib based Therapy vs Standard Fludarabine, Cyclophosphamide, and Rituximab Chemoimmunotherapy in Untreated Younger Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia ) (NCT0202048813) blev gennemført hos voksne patienter, der var 70 år eller yngre med tidligere ubehandlet CLL eller SLL, der kræver systemisk behandling. Alle patienter havde en CLcr > 40 mL/min ved baseline. Patienter med 17p-deletion blev udelukket. Patienterne (n =529) blev randomiseret 2:1 til at modtage enten IMBRUVICA plus rituximab (R) eller FCR. IMBRUVICA blev administreret med 420 mg dagligt indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. Fludarabin blev administreret i en dosis på 25 mg/m², og cyklofosfamid blev administreret i en dosis på 250 mg/m², begge på dag 1, 2 og 3 i cyklus 1-6. Rituximab blev indledt i cyklus 2 for IMBRUVICA + R-armen og i cyklus 1 for FCR-armen og blev administreret i en dosis på 50 mg/m² på dag 1 i den første cyklus, 325 mg/m² på dag 2 i den første cyklus og 500 mg/m² på dag 1 i 5 efterfølgende cyklusser, i alt 6 cyklusser. Hver cyklus var på 28 dage.

Medianalderen var 58 år (interval 28 til 70 år), 67 % var mænd, 90 % var hvide, og 98 % havde en ECOG præstationsstatus på 0-1. Ved baseline var 43 % af patienterne i Rai stadie 3 eller 4, og 59 % af patienterne havde højrisikofaktorer (TP53-mutation , del11q eller umuteret IGHV ).

Med en medianopfølgningstid på undersøgelsen på 37 måneder er resultaterne af virkningen af E1912 vist i tabel 26. Kaplan-Meier-kurverne for PFS, vurderet i henhold til IWCLL-kriterierne, er vist i figur 6.

Tabel 26: Effektresultater hos patienter med CLL/SLL i E1912

Endpunkt	IMBRUVICA + R N=354	FCR N=175
Progressionsfri overlevelse
Antal af hændelser (%)	41(12)	44(25)
Sygdomsprogression	39	38
Dødsfald	2	6
	Median (95 % CI), måneder	NE (49.4. NE)	NE (47.1. NE)
HR (95% CI)	0.34(0.22. 0.52)
P-værdi*	<0.0001
FCR = fludarabin, cyclophosphamid og rituximab; HR = hazard ratio; R = rituximab; NE = ikke evaluerbar *P-værdi er fra ustratificeret log-rank-test.

Figur 6: Kaplan-Meier-kurve for progressionsfri overlevelse (ITT-population) hos patienter med CLL/SLL i E1912

Med en medianopfølgningstid på studiet på 49 måneder, blev den mediane samlede overlevelse ikke nået med i alt 23 dødsfald: 11 (3 %) i IMBRUVICA plus rituximab og 12 (7 %) i FCR-behandlingsarmene.

Lymfocytose

Ved initiering af IMBRUVICA som enkeltstof var der en stigning i antallet af lymfocytter (dvs, ≥ 50 % stigning fra baseline og over absolut lymfocyttal på 5.000/mcL) forekom hos 66 % af patienterne i CLL-undersøgelserne. Begyndelsen af isoleret lymfocytose forekommer i løbet af den første måned af IMBRUVICA-behandling og forsvinder efter medianen på 14 uger (interval, 0,1 til 104 uger). Når IMBRUVICA blev administreret i kombination, var lymfocytose 7 % med IMBRUVICA + BR mod 6 % med placebo + BR og 7 % med IMBRUVICA + obinutuzumab mod 1 % med chlorambucil + obinutuzumab.

Waldenstrøms makroglobulinæmi

Sikkerheden og virkningen af IMBRUVICA hos patienter med WM blev påvist i to single-arm forsøg og et randomiseret, kontrolleret forsøg.

Studie 1118 og INNOVATE-arm til monoterapi

Sikkerheden og virkningen af IMBRUVICA i WM blev evalueret i studie PCYC-1118E (benævnt studie 1118) (NCT01614821), et åbent, multicenter, singlearm forsøg med 63 tidligere behandlede patienter. Medianalderen var 63 år (interval, 44 til 86 år), 76 % var mænd, og 95 % var hvide. Alle patienter havde en ECOG-præstationsstatus ved baseline på 0 eller 1. Mediantiden siden diagnosen var 74 måneder, og medianantallet af tidligere behandlinger var 2 (fra 1 til 11 behandlinger). Ved baseline var serum IgM-værdien i median 3,5 g/dL (interval, 0,7 til 8,4 g/dL). IMBRUVICA blev administreret oralt med 420 mg én gang dagligt indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. Responserne blev vurderet af investigatorer og et IRC ved hjælp af kriterier, der blev vedtaget fra den internationale workshop om WaldenstrÃ&para;m’s makroglobulinæmi. Responser, defineret som delvist respons eller bedre, pr. IRC er vist i tabel 27.

Tabel 27: Responsrate og varighed af respons (DOR) baseret på IRC-vurdering hos patienter med WM i studie 1118

	Total (N=63)
Responsrate (CR+VGPR+PR). (%)	61,9
95% CI (%)	(48,8. 73,9)
Komplet respons (CR)	0
Very Good Partial Response (VGPR). (%)	11,1
Partiel respons (PR). (%)	50,8
Medianvarighed af respons, måneder (interval)	NE (2,8+. 18,8+)
CI = konfidensinterval; NE = ikke evaluerbar

Den mediane tid til respons var 1.2 måneder (interval, 0,7-13,4 måneder).

InNOVATE-monoterapiarmen omfattede 31 patienter med tidligere behandlet WM, som ikke havde fået succes med tidligere rituximab-holdig behandling, og som fik IMBRUVICA som enkeltstof. Medianalderen var 67 år (interval, 47 til 90 år). 81 % af patienterne havde en ECOG-præstationsstatus på 0 eller 1 ved baseline, og 19 % havde en ECOG-præstationsstatus på 2 ved baseline. Medianen af antallet af tidligere behandlinger var 4 (interval, 1 til 7 behandlinger). Responsraten observeret i INNOVATE-monoterapi-armen var 71 % (0 % CR, 29 % VGPR, 42 % PR). Med en medianopfølgningstid på studiet på 34 måneder (interval, 8,6+ til 37,7 måneder) er medianvarigheden af respons ikke blevet nået.

INNOVATE

INNOVATE-undersøgelsen (A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 3 Study of Ibrutinib or Placebo in Combination with Rituximab in Subjects with Waldenströms Macroglobulinemia) (NCT02165397) blev gennemført hos behandlingsnaive eller tidligere behandlede patienter med WM. Patienterne (n = 150) blev randomiseret 1:1 til at modtage enten IMBRUVICA 420 mg dagligt eller placebo i kombination med rituximab indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. Rituximab blev administreret ugentligt i en dosis på 375 mg/m² i 4 på hinanden følgende uger (uge 1-4) efterfulgt af et andet forløb med ugentligt rituximab i 4 på hinanden følgende uger (uge 17-20). Det vigtigste effektmål er progressionsfri overlevelse (PFS) vurderet af en IRC med yderligere effektmål for responsraten.

Medianalderen var 69 år (interval 36 til 89 år), 66 % var mænd, og 79 % var hvide. Treoghalvfems procent af patienterne havde en ECOG-præstationsstatus ved baseline på 0 eller 1, og 7 % af patienterne havde en ECOG-præstationsstatus ved baseline på 2. 45 % af patienterne var behandlingsnaive, og 55 % af patienterne var tidligere behandlet. Blandt tidligere behandlede patienter var medianantallet af tidligere behandlinger 2 (interval, 1 til 6 behandlinger). Ved baseline var serum IgM-værdien i median 3,2 g/dL (interval, 0,6 til 8,3 g/dL), og MYD88 L265P-mutationer var til stede hos 77 % af patienterne, fraværende hos 13 % af patienterne, og 9 % af patienterne kunne ikke evalueres med hensyn til mutationsstatus.

Effektivitetsresultater for INNOVATE som vurderet af en IRC er vist i tabel 28, og Kaplan-Meier-kurverne for PFS er vist i figur 7.

Tabel 28: Efficacy-resultater hos patienter med WM i INNOVATE

Endpunkt	IMBRUVICA + R N=75	Placebo + R N=75
Progressionsfri overlevelse
Antal hændelser (%)	14(19)	42 (56)
Median (95 % CI), måneder	NE	20.3 (13,7. 27,6)
HR (95% CI)	0,20 (0,11.0,38)
P-værdi*	<0.0001
Responsrate (CR+VGPR+PR)†	72%	32%
95% CI	(0,62. 0,82)	(0.21. 0.43)
Komplet respons (CR)	3%	1%
Very Good Partial Response (VGPR)	23%	4%
Partiel respons (PR)	47%	27%	27%
	Medianvarighed af respons, måneder (interval)	NE(1.9+. 36.4+)	21.2(4.6. 25.8)
CI = konfidensinterval; HR = hazard ratio; NE = ikke evaluerbar; R = rituximab *P-værdi er fra log-rank-test stratificeret efter WM IPSS (lav, middel, høj) og antal tidligere systemiske behandlingsregimer (0, ≥1) †P-værdi forbundet med responsrate var <0,0001. Medianopfølgningstid på undersøgelsen = 26.5 måneder

Figur 7: Kaplan-Meier-kurve for progressionsfri overlevelse (ITT-population) hos patienter med WM i INNOVATE

Kaplan-Meier-kurve for progressionsfri overlevelse (ITT-population) hos patienter med WM i INNOVATE

Kaplan-Meier-kurve for progressionsfri overlevelse (ITT-population) hos patienter med WM i INNOVATE – Illustration

En eksplorativ analyse viste en vedvarende hæmoglobinforbedring (defineret som en stigning på ≥ 2 g/dL i forhold til baseline i mindst 8 uger uden blodtransfusioner eller støtte af vækstfaktor) hos 65 % af patienterne i IMBRUVICA + R-gruppen og 39 % af patienterne i placebo + R-gruppen.

Marginalzone lymfom

Sikkerheden og virkningen af IMBRUVICA i MZL blev evalueret i undersøgelse PCYC-1121-CA (benævnt undersøgelse 1121) (NCT01980628), et åbent, multicenter, enarmigt forsøg med patienter, der havde modtaget mindst én tidligere behandling. Effektivitetsanalysen omfattede 63 patienter med 3 undertyper af MZL: mucosa-associeret lymfoidt væv (MALT; N=32), nodal (N=17) og milt (N=14). Medianalderen var 66 år (interval, 30 til 92 år), 59 % var kvinder, og 84 % var hvide. 92 % af patienterne havde en ECOG-præstationsstatus ved baseline på 0 eller 1, og 8 % havde ECOG-præstationsstatus 2. Mediantiden siden diagnosen var 3,8 år, og medianantallet af tidligere behandlinger var 2 (interval, 1 til 9 behandlinger).

IMBRUVICA blev administreret oralt med 560 mg en gang dagligt indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. Responserne blev vurderet af investigatorer og et IRC ved hjælp af kriterier, der blev vedtaget fra den internationale arbejdsgruppes kriterier for malignt lymfom. Responser pr. IRC er vist i tabel 29.

Tabel 29: Samlet responsrate (ORR) og varighed af respons (DOR) baseret på IRC-vurdering hos patienter med MZL i studie 1121

	Total (N=63)
Responsrate (CR + PR), (%)	46.0%
	95% CI (%)	(33,4. 59,1)
Komplet respons (CR), (%)	3.2
Partielt respons (PR), (%)	42,9
Medianvarighed af respons, måneder (interval)	NE (16,7. NE)
CI = konfidensinterval; NE = ikke evaluerbar Medianopfølgningstid på studiet = 19,4 måneder

Mediantiden for respons var 4,5 måneder (interval, 2,3 til 16,4 måneder). De samlede responsrater var henholdsvis 46,9 %, 41,2 % og 50,0 % for de 3 MZL-subtyper (MALT, nodal, milt).

Kronisk Graft Versus Host Disease

Sikkerheden og virkningen af IMBRUVICA ved cGVHD blev evalueret i undersøgelse PCYC-1129-CA (benævnt undersøgelse 1129) (NCT02195869), et åbent, multicenter, single-arm forsøg med 42 patienter med cGVHD efter svigt af første linje kortikosteroidbehandling og med behov for yderligere behandling.

Medianalderen var 56 år (interval, 19 til 74 år), 52 % var mænd, og 93 % var hvide. De mest almindelige underliggende maligniteter, der førte til transplantation, var akut lymfatisk leukæmi, akut myeloid leukæmi og CLL. Mediantiden siden cGVHD-diagnosen var 14 måneder, medianantallet af tidligere cGVHD-behandlinger var 2 (interval 1 til 3 behandlinger), og 60 % af patienterne havde en Karnofsky-præstationsscore på ≤ 80. Flertallet af patienterne (88 %) havde mindst 2 organer involveret ved baseline, hvor de hyppigst involverede organer var mund (86 %), hud (81 %) og mave-tarmkanalen (33 %). Medianen af den daglige kortikosteroiddosis (prednison eller prednisonækvivalent) ved baseline var 0,3 mg/kg/dag, og 52 % af patienterne modtog løbende immunosuppressiva ud over systemiske kortikosteroider ved baseline. Profylakse for infektioner blev håndteret i henhold til institutionelle retningslinjer, idet 79 % af patienterne modtog kombinationer af sulfonamider og trimethoprim og 64 % modtog triazolderivater.

IMBRUVICA blev administreret oralt med 420 mg en gang dagligt. Responserne blev vurderet af investigatorerne ved hjælp af 2005 National Institute of Health (NIH) Consensus Panel Response Criteria med to ændringer for at bringe dem i overensstemmelse med de opdaterede 2014 NIH Consensus Panel Response Criteria. Efficacy-resultater er vist i tabel 30.

Tabel 30: Bedste samlede responsrate (ORR) og vedvarende responsrate baseret på investigatorvurdering* hos patienter med cGVHD i studie 1129

	Total (N=42)
ORR	28 (67%)
95% CI	(51%. 80%)
Komplet respons (CR)	9 (21%)
Partiel respons (PR)	19 (45%)
Sustained response rate†	20 (48%)
CI = konfidensinterval *Investigatorvurdering baseret på 2005 NIH Response Criteria med to ændringer (tilføjede “ikke evaluerbar” for organer med noncGVHD-anormaliteter, og ændring af organscore fra 0 til 1 blev ikke betragtet som sygdomsprogression) †Sustained response rate er defineret som andelen af patienter, der opnåede en CR eller PR, som var vedvarende i mindst 20 uger.

Mediantiden til respons, der faldt sammen med den første planlagte responsvurdering, var 12,3 uger (interval, 4,1 til 42,1 uger). Der blev set respons på tværs af alle organer, der var involveret i cGVHD (hud, mund, mave-tarmkanalen og lever).

ORR-resultater blev understøttet af eksplorative analyser af patientrapporteret symptomgener, som viste mindst et fald på 7 point i Lee Symptom Scale overall summary score hos 24 % (10/42) af patienterne ved mindst 2 på hinanden følgende besøg.