Forekomsten af PCOS i befolkningen og i familier varierer alt efter de anvendte diagnostiske kriterier. Hver artikel skal fortolkes inden for disse rammer (dvs. begrænsningerne i den anvendte definition), og resultater baseret på et sæt kriterier kan ikke a priori overføres til et sæt familier eller en population defineret på grundlag af andre kriterier. De fleste af de kriterier, der anvendes til at diagnosticere syndromet, er kontinuerlige træk som f.eks. omfanget af hirsutisme, cirkulerende androgenniveauer, omfanget af uregelmæssigheder i menstruationerne og endog æggestokkenes morfologi. Nogle definitioner er baseret på sammenligning med en “normal” population, men ligesom der er mange definitioner af PCOS, er der også mange definitioner af normalt, der anvendes for kontrolkvinderne. Nogle kriterier har en mere arbitrær grænse for tildeling af unormal status. Hvad er f.eks. det absolutte antal subkapsulære små follikler, der kræves for at have polycystiske æggestokke? Dette betragtes som en nominel egenskab, men repræsenterer højst sandsynligt en kontinuerlig egenskab. Hvilken absolut værdi på en Ferriman-Galway-hirsutismevurdering kvalificerer som hirsutisme – er det en score på 6, 8 eller 10? Selv betegnelsen af menstruationsuregelmæssighed, som vi ville betragte som syndromets sine qua non (eller i det mindste dets underliggende metaboliske følgevirkninger), er genstand for den samme undersøgelse. Kan en kvinde med otte menstruationer om året ikke kvalificere sig som kandidat til en PCOS-diagnose? Hvad med en kvinde med 36 menstruationer?

Det er inden for rammerne af definitionen, at disse genetisk epidemiologiske undersøgelser skal fortolkes. Det bedste bevis for befolkningsfordelingen af et af de hyppigt anvendte kriterier for PCOS er polycystiske ovarier. Polycystiske ovarier defineres på ultralyd i henhold til de ofte citerede kriterier af Adams og medarbejdere2 , som omfatter tilstedeværelsen af 8 eller flere perifere follikulære cyster på 10 mm eller mindre med øget centralt ovariestroma. Da Polson og kolleger3 undersøgte en stor gruppe frivillige fra den almindelige befolkning i England, fandt de, at 22 % af 257 kvinder havde polycystiske æggestokke ved ultralydsundersøgelse; en tredjedel af disse havde dog regelmæssige menstruationscyklusser. En lignende prævalens af polycystisk ovarie-morfologi påvist ved ultralyd blev fundet i en newzealandsk befolkning.4 Andre undersøgelser har bekræftet, at ca. 25 % af normale, cyklende kvinder har polycystiske ovarier ved ultralydsundersøgelse.5 Da en delmængde af kvinder med polycystiske ovarier blev vurderet endokrinologisk, havde mindre end halvdelen et unormalt forhøjet testosteronniveau.6 Da kriterierne for diagnosticering af det endokrine syndrom imidlertid blev udvidet til at omfatte symptomer (uregelmæssig menstruation og/eller hirsutisme) eller en biokemisk abnormitet (forhøjet testosteron- og/eller LH-niveau), havde i sidste ende 92 % af disse kvinder med polycystiske æggestokke en anden abnormitet. Det er naturligvis fristende at spørge, hvor stor en procentdel af kvinder med normale æggestokke på ultralydsundersøgelsen der også ville have en af disse abnormiteter. Polycystiske æggestokke indikerer ikke nødvendigvis tilstedeværelsen af det endokrine syndrom.

Forekomsten af menstruationsforstyrrelser blandt amerikanske kvinder i den reproduktive alder blev rapporteret til at være 53 pr. 1.000 kvinder ifølge National Health Interview Survey data.7 Dette var den mest almindelige gynækologiske tilstand, der blev rapporteret, og udgjorde mere end 50% af alle gynækologiske klager. Disse omfattede kvinder op til 50 år (hvoraf mange kan være i overgangsalderen eller have oplevet en forbedring af deres menstruationsforstyrrelser med alderen) og udelukkede kvinder under 18 år (PCOS menes at præsentere perimenarkiske menstruationsforstyrrelser), så der kan være en tendens til at undervurdere prævalensen af menstruationsforstyrrelser blandt det, vi betegner som kvinder i den reproduktive alder. Det er vores erfaring, at op til 80 % af de kvinder, der rekrutteres på grundlag af oligomenoré (6 eller færre menstruationer om året), har PCOS. Det er vanskeligere at bestemme intervallet for normale testosteronværdier i den kvindelige befolkning; dette afhænger i høj grad af den anvendte analysetype samt kilden til de normale kontroller.

Det er således vanskeligt ud fra disse forskellige data at forudsige, hvor stor en procentdel af den kvindelige befolkning der kan have PCOS som et fuldt udviklet endokrint syndrom. Ved at ekstrapolere fra dataene om prævalens af menstruationsforstyrrelser og dataene om ovarie-morfologi har vi anslået, at 5 til 10 % af den kvindelige befolkning kan være påvirket.

Etniske undersøgelser

Selv om vi mangler befolkningsbaseret viden til at definere prævalensen af mange af kriterierne for PCOS, har der været adskillige case reports eller serier, der tyder på, at det findes i de fleste større etniske grupper, selv om fænotypen varierer afhængigt af etnicitet. Aono og kolleger8 identificerede en gruppe på 11 japanske kvinder med polycystiske ovarier identificeret ved laparoskopi eller laparotomi, som havde et signifikant forhøjet gennemsnitligt testosteronniveau og LH/FSH-forhold sammenlignet med etniske kontroller. Patienter med polycystiske ovarier havde et overdrevet respons af LH-sekretion på både en gonadotropin-frigivende hormoninfusion og en konjugeret østrogeninfusion i samme grad, som tidligere var blevet rapporteret hos PCOS-patienter fra amerikanske og europæiske grupper.

Carmina og medarbejdere9 undersøgte en kohorte på 75 patienter med hyperandrogen kronisk anovulation bestående af 25 japanere, 25 italienere og 25 latinamerikanere sammenlignet med etniske kontroller. Deltagerne blev karakteriseret på grundlag af anamnese, fysisk undersøgelse, ultralydsudseende af æggestokkene, niveauer af gonadotropiner og kønsteroider og insulinfølsomhed. Kvinder fra Japan var mindre overvægtige og var ikke behårede sammenlignet med de andre etniske grupper. Alle grupper havde lignende testosteron- og LH-niveauer og en lignende forekomst af polycystiske æggestokke ved ultralydsundersøgelse. Adrenal androgener var forhøjet hos et sammenligneligt antal patienter og i samme grad. Insulinresistens, målt ved en dissociationskonstant af en insulintolerancetest, var signifikant forhøjet, men ens i alle grupper. Disse data tyder på, at etnicitet kan spille en væsentlig rolle for syndromets fænotype.

Familieundersøgelser

Fremtidige undersøgelser af familier med PCOS-kvinder har fundet en høj forekomst af berørte slægtninge. Næsten alle har foreslået en dominant arveform. På overfladen tyder dette på en simpel genetisk sygdom, som let kan analyseres ved hjælp af en linkageanalyse i betragtning af en mendelsk arveform. I disse undersøgelser er der imidlertid anvendt forskellige kriterier til at identificere probander med syndromet, ligesom andre familiemedlemmer er blevet karakteriseret ufuldstændigt eller overfladisk. Ingen af undersøgelserne har heller ikke været fri for den ovenfor nævnte bias i forbindelse med konstateringen, som har tendens til at undersøge familier med flere ramte kvinder. Mange af undersøgelserne lider også under en informationsbias i forsøget på at bestemme reproduktive karakteristika hos personer, der ikke er i den reproduktive alder. Hvordan tildeler man f.eks. en postmenopausal (eller kirurgisk kastreret) mor til en proband med PCOS status som påvirket på baggrund af hendes erindring om sin menstruationshistorie eller hyperandrogene status? Hvad gør man med en søster, der er præmenarkisk? Og alle disse undersøgelser rejser naturligvis spørgsmålet om den mandlige fænotype, hvis den overhovedet findes. Tabel 1 opsummerer den foreslåede arvelighedsmåde. Tabel 2 viser den procentvise andel af berørte søstre og mødre. Den foreslåede mandlige fænotype er vist i tabel 3.

TABEL 1. Oversigt over diagnostiske kriterier for proband i familiære undersøgelser af PCOS og foreslået arveform

PCOS, polycystisk ovariesyndrom; CAH, medfødt binyrebarkhormonhyperplasi; SHBG, kønshormonbindende globulin.

TABEL 2. Oversigt over kvindelige slægtninge, der er påvirket af egenskab i familier med probander med PCOS

PCOS, polycystisk ovariesyndrom.

TABEL 3. Foreslåede mandlige fænotyper i familiestudier af PCOS

PCOS, polycystisk ovariesyndrom.

Cooper og Clayton,10 i den første større undersøgelse af familiært PCOS, forsøgte at identificere og karakterisere andre familiemedlemmer til ramte hvide kvinder. De berørte patienter blev alle identificeret som havende “Stein-Leventhal syndrom” med både kliniske og biokemiske abnormiteter, selv om de nøjagtige manifestationer ikke blev identificeret. Alle probanderne havde imidlertid ovarier, der var diagnosticeret som polycystiske, enten på grundlag af en kile-resektion eller en culdoskopi. Kun kvindelige førstegradsslægtninge til de identificerede probander blev undersøgt, og de blev sammenlignet med en kontrolgruppe. En historie med oligomenoré var mere almindelig hos mødre og søstre til PCOS-patienter end hos kontrolpersoner. Selv om mandlige slægtninge ikke blev undersøgt specifikt, viste et spørgeskema, at mandlige slægtninge blev bemærket at have øget “pilositet”. Dette var en af de første offentliggjorte konklusioner om, at mænd også kunne blive påvirket. Den foreslåede arvelighedsmekanisme var autosomal dominant med nedsat penetrans.

Givens og medarbejdere fra University of Tennessee i Memphis11,12,13 har rapporteret om flere slægter, der viser berørte medlemmer i flere generationer. Etnicitet er ikke specifikt angivet for hver familie, men den største undersøgte stamtavle blev identificeret på grundlag af en “sort” kvinde. Diagnostiske kriterier var hirsutisme og oligomenoré med forstørrede æggestokke. Nogle af stamtavlens medlemmer blev undersøgt meget detaljeret. Der blev ikke anvendt kontrolpersoner som i andre undersøgelser. Disse undersøgelser var de første, der afslørede nogle af de alvorlige metaboliske følgevirkninger, der kan ledsage syndromet (f.eks. diabetes mellitus, insulinresistens, lipidabnormaliteter, hypertension og åreforkalkning). Undersøgelsen af disse stamtavler understregede også variationen af fænotype i PCOS, selv inden for samme slægt.

Der blev også for første gang foretaget nærmere undersøgelser af nogle hanner. I en slægt var der flere hanner med oligospermi og en med Klinefelters syndrom (47,XXY).14 Der blev opdaget forhøjede LH-niveauer hos nogle hanner. Forskerne konkluderede, at der er unormal gonadotropinsekretion og testikelfunktion hos nogle mandlige slægtskabsmedlemmer.

Når forskerne klassificerede kvindelige slægtskabsmedlemmer på baggrund af hirsutisme og oligomenoré, fandt de en høj procentdel af kvinder, der var påvirket gennem både moderlig og faderlig overførsel, selv om den faderlige overførsel syntes stærkere. Dette kunne tyde på arv på en X-bundet dominant måde, selv om der i senere publikationer blev lagt vægt på en sandsynlig dominant arveform.

Ferriman og Purdie15 rapporterede om en større gruppe på 700 hirsuttepatienter med eller uden oligomenoré. Den berørte gruppe blev klassificeret på grundlag af hirsutisme og forstørrede æggestokke (dokumenteret ved en forældet luftkontrastteknik, kendt som gynækografi). Der blev konstateret en signifikant højere prævalens af hirsutisme, oligomenoré og infertilitet blandt førstegradsslægtninge til hirsutistiske kvinder end blandt ikke-hirsutistiske kvinder eller kontrolkvinder. I denne undersøgelse, der blev foretaget på grundlag af et spørgeskema, blev der også konstateret en øget forekomst af skaldethed blandt mandlige slægtninge til en undergruppe af hirsutte kvindelige patienter. Patienterne og de berørte familiemedlemmer blev ikke systematisk karakteriseret hverken klinisk eller endokrinologisk. Forfatterne konkluderede, at arveformen var en “modificeret dominant(e) arveform(er).”

Mere nyere undersøgelser fra Europa har fokuseret på polycystiske æggestokke identificeret ved ultralyd for at karakterisere PCOS. Hague og kolleger16 brugte højopløsningsultralyd til at identificere polycystiske ovarier hos kvinder, der præsenterede sig på en reproduktiv endokrinologisk klinik og klagede over menstruationsforstyrrelser, hyperandrogene fænomener, fedme og infertilitet. Kvindelige slægtninge i første grad blev derefter underkastet en ultralydsundersøgelse af æggestokkene. Mænd blev ikke undersøgt, og etnicitet blev ikke angivet. Ultralydsudseende af æggestokkene blev anset for at være en mere følsom diagnostisk markør end enten symptomer eller biokemiske markører. Segregationskvotienterne var højere end dem, der var forventet ved en autosomal dominant mendelsk arv.

Lunde og medarbejdere17 undersøgte en gruppe på 132 norske kvinder, der var blevet identificeret på grundlag af en ovariekilresektion, sammenlignet med en kontrolgruppe. Kriterierne for at blive inkluderet som proband omfattede “multicystiske æggestokke” og to eller flere af følgende symptomer: menstruationsforstyrrelser, hirsutisme, infertilitet og fedme. Resultaterne var i overensstemmelse med den tidligere undersøgelse af Ferriman og Purdie. Kvindelige førstegradsslægtninge til PCOS-patienter havde en signifikant højere procentdel af polycystiske ovarierelaterede symptomer (hirsutisme, uregelmæssigheder i menstruationen og infertilitet) sammenlignet med kontrolpersoner; mandlige førstegradsslægtninge til PCOS-patienter var mere tilbøjelige til at have tidlig skaldethed eller overdreven hårvækst sammenlignet med kontrolpersoner. Der blev ikke konstateret nogen klar arveform, selv om forfatterne anså resultaterne for at være i overensstemmelse med en autosomal dominerende arveform for et stort antal af familierne.

En rapport af Carey og kolleger6 , hvor de berørte probander og familiemedlemmer blev mere fuldstændigt karakteriseret, foreslog et enkelt gen med et autosomalt dominerende transmissionsmønster som årsag til polycystiske æggestokke. Probanderne blev identificeret på grundlag af morfologi af æggestokkene på ultralyd i overensstemmelse med de ovenfor gennemgåede kriterier. Probander og familiemedlemmer, herunder nogle mænd, gennemgik en mere omfattende evaluering bestående af anamnese, måling af fysiske indekser og hirsutisme, måling af serum-androgener og andre steroider, herunder 17-OH-progesteron, gonadotropiner og prolaktin, vurdering af insulinresistens ved en oral glukosetolerancetest hos overvægtige patienter og ultralydsvisualisering af polycystiske æggestokke hos kvinder. Der blev identificeret 14 familier, selv om der kun var oplysninger om 10 familier (af forskellig etnicitet) til rådighed til at udføre en klassisk segregationsanalyse. Affekteret status blev tildelt i førstegradsslægtninge på grundlag af ultralydsundersøgelse, der var i overensstemmelse med polycystiske ovarier, og i den udvidede familie i nogle tilfælde på grundlag af en positiv historie, der tyder på PCOS. Det blev konstateret, at kvindelige slægtninge i første grad havde 51 % chance for at være ramt. For tidlig skaldethed blev fundet at være en præcis fænotype for mandlige bærere. Hvis mandlig skaldethed accepteres som den mandlige fænotype, er segregationen i overensstemmelse med autosomal dominerende arv.

I fortsættelse af denne opmuntrende tendens til mere intensiv fænotypebestemmelse af familier med PCOS-probander rapporterede Norman og medarbejdere18 , at polycystiske æggestokke og mandlig skaldethed er almindelige hos henholdsvis kvindelige og mandlige slægtninge i første grads første grad. Denne gruppe rapporterede også, at mange familiemedlemmer var ramt af hyperinsulinæmi og hypertriglyceridæmi sammenlignet med kontrolgrupper. Dette kan faktisk have været relateret til det faktum, at et af de diagnostiske kriterier for PCOS hos probanderne var nedsat niveau af kønshormonbindende globulin. Sexhormonbindende globulin menes at være omvendt reguleret af cirkulerende insulinniveauer,19 så denne faktor kan have selekteret for hyperinsulinæmi i familierne. Desuden undersøgte denne undersøgelse kun et lille antal familier (fem).

Tvillingeundersøgelser

Der har indtil for nylig været en relativ mangel på tvillingestudier af PCOS. Der er i case reports identificeret berørte sæt af kvindelige tvillinger.20,21 En større tvillingestudie fra Australien af Jahanfar og kolleger22 rapporterede om tvillinger, både mono- og dizygotiske, som blev undersøgt med ultralyd samt kliniske og biokemiske parametre. Tvillingerne og kontrollernes etnicitet blev ikke diskuteret. Fra en startpopulation på 500 kvindelige-hunlige tvillinger, som blev kontaktet for at deltage, blev der i sidste ende kun analyseret 34 par. Der var også en usædvanlig høj forekomst af polycystiske æggestokke på ultralyd, idet 50 % af undersøgelsespopulationen var berørt. I denne undersøgelse blev der konstateret en høj grad af uoverensstemmelse mellem tvillingerne med hensyn til polycystiske æggestokke på ultralyd. Undersøgelsen tyder på, at PCOS kan have et mere komplekst arveligt mønster end autosomalt dominerende, måske X-bundet eller polygenisk. Det blev også antydet, at miljømæssige faktorer kan spille en væsentlig rolle. Der syntes også at være en betydelig genetisk komponent til fastende insulinniveauet, hvilket yderligere understøtter insulinresistens som et potentielt familiært kendetegn.

Summary

De usikre fænotypiske kriterier gør tildeling af påvirket status vanskelig, og forskellige forfattere har anvendt forskellige kriterier. Mange af studierne er hovedsageligt afhængige af historiske kriterier for at gøre dette. PCOS er fortsat en udelukkelsesdiagnose, og mange undersøgelser har ikke formået systematisk at udelukke potentielle fænokopier. Kun få af undersøgelserne har fuldt ud karakteriseret de endokrinologiske og metaboliske følgevirkninger af flere stamtavler. Den mandlige fænotype er fortsat usikker og ufuldstændigt undersøgt, selv om den røde tråd synes at være en eller anden forstyrrelse af androgenmetabolismen. På trods af disse mangler har undersøgelsen af familiære aggregater konsekvent antydet, at arveformen synes at være dominerende. Denne kendsgerning ville i sig selv have en tendens til at udelukke mange af de andre sjældne ætiologier af hyperandrogenisme, såsom steroidogene enzymdefekter, som er autosomalt recessive.