Introduktion

Alle organismer rummer en række gener, der bryder antagelsen om ligelig overførsel og i stedet øger deres hyppighed i de efterfølgende generationer på egoistisk vis (kaldet drive) på bekostning af genomet som helhed. Sådanne selviske gener kan udgøre en betydelig del af genomet og udviser en række strategier til at øge deres spredning . Nogle gen-drives er transmissionsforvridere, der er rettet mod gametogenese for at sikre, at de er overrepræsenteret i æg eller sædceller efter meiose, hvilket resulterer i en effektiv transmissionsforvridning. Sådanne meiotiske drivere blev første gang beskrevet for næsten hundrede år siden og er blevet karakteriseret hos planter, insekter og pattedyr . De kan være autosomale (f.eks. t haplotypen hos husmus Mus musculus, som overføres fra hanner til op til 100 % af afkommet) eller være knyttet til et af kønskromosomerne, hvilket resulterer i en forvridning af kønsfordelingen (f.eks. SR hos fluer, som medfører op til 100 % døtre). Der er for nylig blevet udviklet syntetiske gen-drev, som giver lignende resultater – de overfører sig selv til næsten alle afkommet. Hvis det lykkes at konstruere og indsætte syntetiske gen-drev-systemer i skadedyrspopulationer, kan de hurtigt sprede sig og potentielt forstyrre funktionen af et vitalt gen, hvilket kan føre til udryddelse af populationen eller til, at hele populationen omdannes til hanner . Alternativt kan gendrevet bære en pakke af gener med sig, som har til formål at ændre målpopulationen permanent. Blandt de mulige ændringer kan nævnes at gøre myggene ude af stand til at overføre malaria eller øge deres sårbarhed over for pesticider.

Potentialet i at udnytte gen-drev-systemer til bekæmpelse af store skadedyr er blevet modtaget med både begejstring og skepsis. Denne fremgangsmåde er blevet rost som en revolutionerende og effektiv mekanisme til bekæmpelse af insektbårne sygdomme og skadedyr i afgrøder, idet den er meget målrettet og potentielt meget billigere end konventionelle metoder som f.eks. pesticider . Der er imidlertid en række hindringer, både tekniske og etiske, for at gennemføre denne teknik i vilde populationer. Vi har et presserende behov for at forstå, hvordan naturlige drivsystemer spredes gennem populationer, hvis vi skal kunne forudsige resultaterne af udsætning af syntetiske drivsystemer. En vigtig hindring er risikoen for, at målpopulationerne hurtigt vil udvikle en evne til at undertrykke drivsystemet og dermed gøre det ineffektivt, som det er set i forbindelse med naturlige drivsystemer . Så hvor meget ved vi i øjeblikket om dynamikken i gen-drivere?

Specialeudgavens omfang

Dette særlige temanummer omfatter 14 bidrag, der dækker en lang række aspekter af naturlige og syntetiske gen-drivere i en række dyre- og plantearter. Vi præsenterer og diskuterer disse nedenfor grupperet i tre brede emner: (i) syntetiske drivsystemer, (ii) naturlige drivsystemer og (iii) succes med implementering og bredere etiske overvejelser om gendrev.

(a) Syntetiske drivsystemer

Specialet indledes med to oversigter. Den første, Ritchie & Staunton , reflekterer over de erfaringer, der kan drages af 20 års deltagelse i det mest avancerede program for indgreb med gendrev: brugen af endosymbiont Wolbachia til at undertrykke virusoverførsel fra myg. De diskuterer myggebekæmpelsens historie, fra pesticider til naturlige fjender og udsætning af sterile hanner, og de begrænsninger i disse metoder, som har ført til et presserende behov for mere effektive løsninger. Derefter diskuterer de opdagelsen af en stamme af den intracellulære parasit Wolbachia, som, når den er indsat i Aedes aegypti-myg, reducerer overførslen af denguevirus til mennesker. Denne stamme af Wolbachia spredes i myggepopulationer ved hjælp af cytoplasmatisk inkompatibilitet: æg fra uinficerede hunner kan ikke befrugtes i parringer med hanner, der er inficeret med Wolbachia, men æg fra inficerede hunner kan befrugtes af inficerede og uinficerede hanner, hvilket giver inficerede hunner en fitnessfordel. Siden udsætningen af disse myg i Cairns, Australien, har byen været denguefri, hvilket gør dette til det mest vellykkede gene drive-indgreb til dato.

Den anden gennemgang, af Barrett et al. , fokuserer på gene drive i planter; et område, hvor der er udført relativt lidt gene drive-arbejde. De opsummerer mange af de vigtigste muligheder og spørgsmål og drøfter strategier til brug af syntetisk gendrev til at forbedre bekæmpelsen af ukrudt. En vigtig metode er direkte undertrykkelse af populationer ved at dræbe målplantearter. De foreslår dog, at en mere nyttig tilgang kan være modifikation, der gør ukrudtsarter mere sårbare over for traditionelle bekæmpelsesmetoder som f.eks. pesticider. I landbruget har dette et enormt potentiale, da det begrænser driverens dræbende virkning til de populationer, som pesticiderne er rettet mod, hvilket radikalt reducerer driverens eventuelle indvirkning på ikke-målpopulationer. En anden interessant anvendelse er at forbedre overlevelsen af truede plantearter ved at drive specifikke nyttige gener, som f.eks. tørketolerance, ind i sårbare populationer. I gennemgangen fremhæves især spørgsmålet om frøbanker, dvs. den langsigtede persistens af frø i jorden. Barrett et al. viser, at frøbanken kan bremse spredningen af gene drive ved at fungere som et reservoir af frø af vildtype. Dette spørgsmål er stort set unikt for planter, selv om det måske kunne finde anvendelse på dyr med kryptobiotiske faser som f.eks. tardigrader, nematoder og rotifere.

Beaghton et al. fokuserer på genkonverteringsdrev, som er blevet relativt let at konstruere på grund af fremkomsten af CRISPR/Cas9. Denne type drev anvender en syntetisk nuclease-driver, der kopierer sig selv på homologe kromosomer, hvilket gør det muligt for den at sprede sig hurtigt gennem populationer. Hvis drivkraften forstyrrer et nøglegen, der er relateret til frugtbarhed, kan dens spredning radikalt reducere befolkningens produktivitet. I denne artikel fokuseres der på spørgsmålet om ikke-funktionel resistens ved målgenerne. Modellering og praktiske eksperimenter (f.eks. Oberhofer et al. ) har vist, at målgenet hurtigt kan udvikle sig til at være uigenkendeligt for driveren, hvilket forhindrer genkonvertering og gør det muligt for denne resistente allel at opretholde funktionelle versioner af målgenet i populationen. Et uopmærksomt problem er imidlertid, at mutationer også kan skabe uigenkendelige målalleler uden at bevare funktionen i målgenet. Tidligere er denne mulighed stort set blevet overset, da ikke-funktionelle resistente alleler stadig fører til, at generne i populationen bliver stadig mere beskadiget. Her påpeger Beaghton et al. imidlertid, at der typisk er en omkostning ved drivmekanismen. Ikke-funktionelle resistente alleler bærer ikke omkostningerne ved drivkraft og er immune over for genkonvertering, så de kan potentielt spredes gennem populationer, der indeholder drivkraft, hvilket reducerer drivkraftens spredning. Dette er en god illustration af, hvor vigtigt det er, at modellering og empirisk arbejde nøje informerer hinanden under udformningen og brugen af et syntetisk drev.

Den næste artikel, af Holman , modellerer også et interessant, men uudforsket område inden for gendrev, nemlig den potentielle brug af syntetiske meiotiske drivere i arter med ZW-kønsbestemmelsessystemer. I ZW-organismer som sommerfugle og fugle har hunnerne de heterozygote kønskromosomer. Modellen antyder, at W-beskærende Z-kromosom-drivere, hvis kvindelige bærere kun producerer sønner, vil kunne spredes ekstremt hurtigt, hvis udviklingen af resistens kan undgås. Denne model er et stort skridt fremad i udviklingen af gen-drev for uudforskede ZW-skadedyrsarter, herunder de trematoder, der forårsager schistosomiasis, og alvorlige skadedyr i landbruget af Lepidoptera.

Der er også reel interesse for at bruge syntetisk gen-drev som en bevarelsesforanstaltning til at kontrollere invasive arter som f.eks. rotter og mus, der har forårsaget alvorlig tilbagegang for mange sårbare endemiske fugle-, pattedyr- og øglebestande. Godwin et al. gennemgår mulighederne for at anvende gendrev til at kontrollere skadedyrspopulationer af gnavere. De overvejer foreslåede CRISPR-baserede homologi-drevne reparationssystemer (som endnu ikke er blevet bragt til at fungere robust hos mus ) og også ændringen af et udbredt gammelt gammelt husmus-drivsystem, t haplotypen, til en kønsfordelings-driver. En fordel ved at anvende et gammelt drivsystem, hvor der ikke er fundet suppressorer, er, at en hurtig udvikling af resistens kan være et mindre problem. Manser et al. undersøger yderligere denne t haplotype-baserede syntetiske driver, som er under udvikling. t haplotypen er en autosomal sæddræbende driver, der manipulerer sædceller, således at næsten alle afkom fra en heterozygot han arver t haplotypen. Formålet med t-Sry-projektet er at tage det centrale kønsbestemmelsesgen Sry fra musens Y-kromosom og indsætte det på t-haplotypen på kromosom 17 og dermed skabe “t-Sry”, en autosomal gen-driver, som gør alle individer, der arver det, til hanner. Ideen er at indføre t-Sry i populationer af museskadedyr på øer og derved gøre hele populationen til hanner og udrydde den helt og holdent. Manser et al. undersøger populationsdynamikken i t-Sry-systemet. De modellerer introduktioner af t-Sry på øer, hvor hunmusene har forskellige grader af polyandri (flere parringer). Da t-haplotypen beskadiger sædcellerne, har bærerne ringe succes, når de hunner, de parrer sig med, også parrer sig med wild-type hanner med ubeskadiget sæd. Mansers modeller tyder på, at populationer med høje polyandriprocenter vil gøre det vanskeligere for t-Sry at sprede sig, hvilket kræver en større udsætningsindsats. Da polyandri er udbredt i naturen , kan disse resultater også være relevante for andre drevsystemer, der reducerer hanernes sædkonkurrenceevne.

Godwin et al. fremhæver yderligere nogle vigtige biologiske, lovgivningsmæssige og sikkerhedsmæssige udfordringer i forbindelse med anvendelse af gendrev i mus. Biologien, økologien og adfærden hos målgruppen af gnaverpopulationer på øer er stadig dårligt forstået. Mindst lige så vigtigt er det, at de følger Ritchie & Staunton og George et al. ved at understrege, hvor afgørende det vil være for de lovgivningsmæssige rammer at holde trit med tempoet i forskningen i gendrev, og hvor afgørende det er at sikre, at de berørte samfund og interessenter bliver hørt, informeret og får en vigtig rolle i alle beslutninger om udrulning af drev.

(b) Naturlige drivsystemer

Forståelse af, hvordan syntetiske drivsystemer sandsynligvis vil sprede sig i naturen, før der sker udsætning, er afgørende for vurderingen af risici og fordele ved syntetiske drivsystemer. Heldigvis har studiet af naturlige drivsystemer i løbet af det sidste århundrede givet betydelig teoretisk og empirisk indsigt i, hvordan drivsystemer fungerer, og hvordan de spredes. Indtil for nylig har vi manglet tilstrækkelige data om fitnessomkostningerne ved naturlige drivere til at lave modeller om deres spredning i naturen, der passer godt til de driverfrekvenser, der er observeret i vilde populationer.

I denne særlige artikel rapporterer fire undersøgelser om fitnessomkostningerne i forbindelse med hanlige meiotiske drivere. Disse drivere virker under sædudvikling for at eliminere deres konkurrence, nemlig ikke-driverbærende sædceller, hvilket fremmer deres egen overførsel. Finnegan et al. , Larner et al. , Dyer & Hall og Lea & Unckless målte fitnessomkostninger hos hanner og hunner, der er forbundet med deres artsspecifikke meiotiske driver, i stængeløjede fluer Teleopsis dalmanni, i frugtfluen Drosophila pseudoobscura, i Drosophila recens og i henholdsvis Drosophila melanogaster, Drosophila affinis og Drosophila neotestacea. Disse fitnessomkostninger viser sig i form af nedsat levedygtighed fra æg til voksen, nedsat afkomsproduktion hos hunnerne og nedsat succes i konkurrencen med sædcellerne. Fitnessomkostningerne er imidlertid karaktertræksspecifikke. Lea & Unckless fandt ingen reduceret immunfunktion forbundet med hanernes meiotiske drev, og Dyer & Hall fandt ingen virkninger på hunnernes parringspræferencer eller på levetiden. Larner et al. og Dyer & Hall brugte derefter de kvantificerede fitnessomkostninger til at parametrisere populationsgenetiske modeller til at forudsige ligevægtsfrekvenser i naturen. Disse forudsagte frekvenser kom tæt på de observerede frekvenser. Dette er et vigtigt skridt i forståelsen af dynamikken i naturlige drivsystemer, og selv om detaljerne vil variere fra system til system, udvider disse undersøgelser samlet set vurderingen af potentielle fitnessomkostninger i naturen. De drivsystemer, der er undersøgt i disse fire undersøgelser, ligger inden for store kromosomale omlægninger, der forhindrer rekombination i at opløse kritiske drivelementer . Det er fortsat uvist, i hvilket omfang disse fitnessomkostninger udelukkende opstår som følge af reduceret rekombination, hvilket giver mulighed for ophobning af skadelige mutationer, eller i hvilket omfang de er plejotrope virkninger af selve drivkræfterne.

Fitnessomkostningerne vælger også evolutionen af genetiske suppressorer af drivkræfterne. Suppressorer er til stede i de fleste Drosophila-drivsystemer , men ikke i D. pseudoobscura. Price et al. overvejer, hvorfor dette kan være tilfældet. De lave, stabile drevfrekvenser, der er observeret i naturen, kan forklares ved fitnessomkostninger, der skyldes den kombinerede effekt af SR-haners ringe sædkonkurrenceevne og omkostninger for homozygote SR-hunner. Disse fitnessomkostninger, der påvirker drivdynamikken, indebærer dog stadig, at evolutionen af undertrykkelse af drivkraft ville være fordelagtig. Fraværet af undertrykkere er derfor forvirrende. Dette Drosophila-drivsystem har eksisteret i naturen i mindst hundredtusindvis af år , hvilket får Price et al. til at stille spørgsmålstegn ved, om gamle drivsystemer kan være evolutionært forskellige fra yngre systemer. Opdagelse af de mekanismer, der ligger til grund for dette drivsystem, ville hjælpe med at klarlægge, om der er særlige genetiske begrænsninger, der gør udviklingen af undertrykkelse mindre sandsynlig, og om de er fælles for andre gamle systemer, der heller ikke har udviklet genetisk undertrykkelse .

Så, en forståelse af den genetiske arkitektur af naturlige drivsystemer er vigtig for at forstå deres virkninger og hvordan drivere udviklede sig, men kan også hjælpe med at informere designet af syntetiske drivere. Homing endonuklease-drivsystemer blev beskrevet i gær og bakterier og inspirerede senere syntetiske homing endonuklease-drivsystemer . Den syntetiske Medea-driver, der er udviklet til skadedyret Drosophila suzukii, blev inspireret af det naturlige drivsystem af samme navn , der er kendt fra Tribolium melbiller . Udviklingen af syntetiske X-kromosomfordelere hos myg er forudgået af opdagelsen hos myg af en naturlig X-kromosomfordeler , og den syntetiske kønskvoteforvrænger, der er under udvikling hos husmus, er direkte baseret på en ændring af t-haplotypen . Courret et al. gennemgår oprindelsen og mekanismerne for de 19 kendte drivere i Drosophila og viser, at næsten alle de velkarakteriserede systemer udvikler sig fra gen-duplikeringer og involverer heterochromatinregulering, små RNA og/eller nukleare transportveje. Det er vanskeligt at afdække, hvordan disse systemer fungerer, fordi de er forbundet med inversioner, heterokromatin og epistatiske interaktioner.

Genekspressionsundersøgelser kan hjælpe med at identificere, hvad elementerne i drivsystemerne gør. I Lindholm et al. er transkriptomet af husmusens t haplotype analyseret. At bære en kopi af t haplotypen ændrede primært ekspressionen i testiklerne af spermatogenese-gener, både af de gener, der kortlægger til t haplotypen, men også i et større antal gener i resten af genomet. Det er i øjeblikket uvist, om disse trans-genregulerende virkninger opnås ved hjælp af transkriptionsfaktorer, ikke-kodende RNA, kromatinmodifikation eller andre processer. Andre væv viste færre forskelle, og disse var hovedsagelig lokaliseret til t haplotypen. Denne undersøgelse peger på en finskala tilpasning af driveren til resten af genomet eller en omfattende co-adaptation mellem dem. Kan vi forvente, at syntetiske drivere kan udvikle sig til at vise lignende mønstre, hvis de får nok generationer?

(c) Succes med implementering og bredere etiske overvejelser om gen-drev

Der har været mange diskussioner om risici og fordele ved at udnytte gen-drev som et middel til at regulere og undertrykke skadedyrs- og vektorpopulationer i naturen – især malariaoverførende myg. Gene drives er også blevet foreslået som et effektivt og humant middel til at regulere invasive arter, f.eks. gnavere på øer (se også Godwin et al. ; Manser et al. i dette nummer). De potentielle fordele er imponerende: en reduceret risiko for insektoverførte sygdomme og mindre afhængighed af pesticider med alle de tilhørende skadelige bivirkninger (f.eks. bioakkumulering i menneskers fødevarer eller forgiftning af vilde dyr uden for målgruppen). Hertil kommer de stigende omkostninger ved anvendelse af pesticider som følge af den uundgåelige udvikling af resistens og den fortsatte risiko for sygdomsspredning via resistente vektorer. Der er også betydelige risici forbundet med brugen af syntetiske gen-drives. En af disse risici er spredning af gen-drev til ikke-målpopulationer og -arter. På trods af den lave sandsynlighed for, at et gendrev kan overføres mellem arter, anbefaler USA’s National Academy of Sciences i øjeblikket, at risikoen for horisontal genoverførsel bør vurderes, inden man overvejer at udsætte et gendrev i miljøet. Ud over de direkte risici, som gen-drives indebærer for ikke-målarter, er det også vigtigt at vurdere de bredere konsekvenser, som fjernelse eller ændring af målpopulationen eller -arten vil få for det bredere økosystem.

Debatten om denne teknologi skyldes til dels utilstrækkelig viden om naturlige, endsige syntetiske gen-drives. Der synes at være enighed om, at det på nuværende tidspunkt ikke er muligt at vurdere, om fordelene opvejer risiciene, men at dette ikke bør betyde, at forskning og forsøg med gendrev bør forbydes. Royal Society anbefaler f.eks. over for FN’s konvention om den biologiske mangfoldighed (CBD), at man undgår at vedtage en holdning, der støtter et internationalt moratorium for forskning i genmotorer, herunder eksperimentelle feltforsøg, en holdning, som blev gentaget på FN’s CBD-møde i november sidste år. Moratoriet blev i sidste ende forkastet. Indvendingen opstod bl.a. fordi, hvis forskning i gendrev blev forbudt, ville det få en skadelig afledt effekt, fordi det i realiteten ville udelukke enhver bredere offentlig debat, før vi har fastslået den potentielle risiko og derfor vurderet, hvordan vi kan anvende denne teknologi sikkert.

Moratoriet blev dog omformuleret for at understrege behovet for at høre lokalsamfund og oprindelige grupper, der potentielt kan blive berørt, før en potentiel udsætning overvejes, hvilket er en gentagelse af anbefalingerne fra George et al. og Ritchie & Stanton i dette nummer. Generelt bør der forud for enhver potentiel fremtidig brug af gen-drev foregå en offentlig debat om den relative tiltrækningskraft af brugen af gen-drev sammenlignet med alternative løsninger. Der er lagt stor vægt på at sikre, at fremtidig forskning styres på passende vis, så den omfatter en række bredere samfundsmæssige virkninger ud over at tage hensyn til biosikkerhed og uønskede økologiske og sundhedsmæssige virkninger . En sådan rådgivende tilgang understreges i bidraget fra George et al. , som også fremhæver kompleksiteten omkring de etiske overvejelser i forbindelse med udsætning af manipulerede genmotorer i naturen. Vigtigheden af at sikre tilstrækkelig offentlig og politisk tillid understreges også af Ritchie & Staunton , som hævder, at dette er afgørende for at sikre en bredere anvendelse. Denne fremgangsmådes succes illustreres af det arbejde, der udføres af Target Malaria (targetmalaria.org/who-we-are/), et non-profit forskningskonsortium, der har til formål at udvikle og dele teknologi til malariabekæmpelse. Konsortiet omfatter videnskabsfolk, hold til inddragelse af interessenter, risikovurderingsspecialister og eksperter i regulering fra Afrika, Nordamerika og Europa og har et etisk rådgivende udvalg.

Afhængig af brugen af naturligt forekommende endosymbionter, såsom Wolbachia, til at forstyrre sygdomsoverførslen hos myg, er der endnu ikke blevet udsendt syntetisk gen-drev i en vild population. Det amerikanske landbrugsministerium har udelukket genomredigerede planter fra lovpligtigt tilsyn, så det kan ændre sig. Den australske regering har også for nylig besluttet, at den ikke vil regulere brugen af genredigeringsteknikker, der ikke indfører nyt genetisk materiale i organismer, men at den vil øge sine krav til overvågning af gendrevseksperimenter. EU-Domstolen har derimod fastslået, at gensplejsede afgrøder skal behandles som genetisk modificerede organismer, der er underlagt en streng regulering . Der er tydeligvis ingen global konsensus.

Anvendelsen af “biologiske” bekæmpelsesforanstaltninger som f.eks. endosymbiont Wolbachia, der, når den indføres i A. aegypti-myg, undertrykker transmissionen af dengue-, zika- og chikungunya-virus, har allerede været genstand for omfattende feltforsøg i Australien og andre steder . Den første vellykkede anvendelse af cytoplasmisk induceret mandlig sterilitet til bekæmpelse af Culex-myg blev gennemført i Burma for mere end 50 år siden , og flere store pilotudsætninger af wMel-modificerede Aedes-myg er i øjeblikket i gang (World Mosquito Program: http://www.eliminatedengue.com/our-research/wolbachia). En vellykket anvendelse er afhængig af stærk samfundsmæssig og politisk støtte (f.eks. det vellykkede World Mosquito Program, der har til formål at udrydde denguefeber), da de uden denne støtte sandsynligvis vil mislykkes, som det er tilfældet med flere godkendte forsøg, der mangler støtte . Det er bemærkelsesværdigt, at brugen af naturligt forekommende stoffer som Wolbachia (der kan forårsage effektiv sterilisering ved at fremkalde cytoplasmatisk inkompatibilitet) synes at være mindre problematisk med hensyn til deres sikkerhed sammenlignet med syntetiske gen-drev. Wolbachia-inficerede myg kan imidlertid effektivt drive gener ind i populationer og kan derfor betragtes som noget, der svarer til gen-drev . Er det muligt, at jo mere vi lærer at udnytte disse naturligt forekommende gen-drivere, jo mere vil vores nuværende betænkeligheder ved brugen af syntetiske drivere blive mindsket?

Slutbemærkninger og fremtidige retninger

En række generelle konklusioner og lovende veje for fremtidig forskning fremgår af de enkelte bidrag i dette nummer. Nedenfor fremhæver vi nogle af de vigtigste punkter.

Vi er nødt til at overveje ikke blot de tekniske, men også de etiske og samfundsmæssige aspekter af syntetisk gensplejsning. Som Ritchie & Staunton og George et al. hævder, er støtte fra de samfund, der berøres af udgivelser af gen-drev, afgørende for en vellykket gennemførelse af dem. Det er helt afgørende, at der i forbindelse med fremtidige udgivelser gøres en stor indsats for at forklare alle relevante aspekter af projektet og opnå støtte fra de lokale interessenter. Den store opstand om genetisk modificerede afgrøder illustrerer, hvor galt det kan gå med et projekt, hvis det ikke nyder offentlighedens tillid. Den eneste måde, hvorpå disse potentielt livreddende gensplejseteknologier kan blive praktisk anvendelige, er, hvis de starter godt med vellykkede projekter, der får stor lokal opbakning. En arrogant top-down-tilgang risikerer at gøre gensplejseteknologier politisk giftige og gøre dem ubrugelige i årtier. Det ville være potentielt tragisk for menneskers sundhed, landbruget og bevarelsen. Der er imidlertid succeshistorier, så denne konsultative tilgang kan fungere. Er det muligt, at der kan drages en bred lære af den vellykkede udnyttelse af naturlige systemer som Wolbachia til at reducere sygdomsoverførslen hos myg, som også kan anvendes i forbindelse med indførelse af syntetisk drev?

Forståelse af omkostningerne er nøglen til at forudsige dynamikken i forbindelse med gendrevet drev. Der er gjort store fremskridt med hensyn til at kvantificere de potentielle omkostninger ved gensplejsning i naturlige systemer, som det fremgår af denne særlige artikel. Men fitnessomkostninger kan være svære at finde: f.eks. kom Finnegan et al.’s fund af reduceret levedygtighed i forbindelse med meiotisk drev i stængeløjede fluer efter adskillige tidligere undersøgelser af fitnessomkostninger i samme art. Vi har især brug for bedre at dokumentere de potentielle omkostninger ved drivkraft i mindre velkarakteriserede naturlige drivkraftsystemer, der involverer ikke-modelarter (dvs. andre arter end fluer og husmus). Vi ved heller ikke, om disse omkostninger ændres over tid, som det ville blive forudsagt af en koevolutionær reaktion. F.eks. er omkostningerne for Drosophila simulans-hunnerne ved at bære Riverside-stammen af Wolbachia gået fra en indledende omkostning på 15-20 % for frugtbarhed til en fordel på 10 % for frugtbarheden efter kun 20 års koevolution . Det er afgørende at kvantificere fitnessomkostningerne ved drivkraft hos både hanner og hunner for præcist at kunne forudsige drivkraftdynamikken i naturlige populationer (f.eks. ). Subtile omkostninger ved drev kan også påvirke succesen af syntetiske drev. Beaghton et al. undersøger også den transgenerationelle virkning af empirisk påviste fitnessomkostninger, hvilket har været en overraskende opdagelse inden for forskning i syntetisk gen-drev. Der er helt klart mulighed for både at forfine eksisterende forudsigelsesmodeller bedre og for at akkumulere flere data om potentielle fitnessomkostninger i syntetiske drivsystemer for at forbedre vores forudsigelser af dynamikken i syntetiske drivsystemer i naturlige populationer.

Relativ betydning af afvejning af omkostninger versus undertrykkelse for succes med gendrev. Nøglen til succes med at implementere syntetisk gen-drev til populationskontrol er deres persistens i tilstrækkelig lang tid til at opnå reduktion (eller eliminering) af målpopulationen. Derfor er det et vigtigt mål at udskyde sandsynligheden for og hastigheden af udviklingen af undertrykkelse. Imidlertid synes mange naturlige gensystemers vedholdenhed at være afhængig af styrken af den balancerende udvælgelse snarere end af udviklingen af undertrykkelse. På nuværende tidspunkt ved vi ikke, hvilke træk ved et gensystem, der gør det mere eller mindre sandsynligt, at det vil blive formet af balancerende udvælgelse i modsætning til undertrykkelse. Vi ved heller ikke, om der er nogen ligheder mellem gamle gen-drev, hvor der ikke er fundet undertrykkere (f.eks. kønskvote-drev i D. pseudoobscura, t haplotype i husmus og den langsigtede persistens af Wolbachia-induceret drab af hanner i Drosophila innubila ). Denne manglende indsigt skyldes til dels den begrænsede viden om de(t) gen(er), der er involveret i drivet, da mekanismerne ikke er kendt for mange systemer . Ligesom for kønsfordelingsdriften (f.eks. D. simulans, ) er der imidlertid eksempler på systemer til drab af hanner, der udviser en dramatisk strøm af invasion, undertrykkelse, udskiftning og genopblussen af drab på tværs af populationer (f.eks. Hypolimnas bolina-sommerfugle ). Sammenligninger mellem disse naturlige drivsystemer kan afsløre potentielle træk, der er forbundet med den langsigtede persistens af ikke-undertrykte drivsystemer, og som måske kan indarbejdes i udformningen af syntetiske drivsystemer. Er der f.eks. potentielle dyre pleiotropiske konsekvenser af undertrykkelse, som simpelthen er for store til at overvinde? På den anden side er det muligt, at langvarig persistens af uundertrykte systemer er et træk ved et komplekst drivsystem, der involverer flere gener, og at det derfor er usandsynligt, at det i praksis kan overføres til syntetiske drivere, da de simpelthen er for komplekse at konstruere. Indtil nu ved vi ikke engang, om vedvarende gen-drev er forbundet med nogle få eller mange samudviklende gener. Vi har helt klart brug for en bedre forståelse af mekanismerne for drivkraft og undertrykkelse af naturlige systemer, før disse indsigter kan omsættes til design af syntetiske drivkræfter.

Dertil kommer, at der er flere uudforskede muligheder ved gen-drivkraft.

Samlet set viser bidragene i dette Special Feature det enorme potentiale i gen-drev-systemer, men fremhæver også flere udestående videnshuller. Især de bredere etiske og samfundsmæssige implikationer af at udnytte og frigøre selviske geners kraft i naturlige populationer er stadig kun i de tidlige stadier af deres behandling.

Datatilgængelighed

Denne artikel indeholder ingen yderligere data.

Konkurrerende interesser

Vi erklærer, at vi ikke har nogen konkurrerende interesser.

Funding

Vi har ikke modtaget nogen finansiering til denne undersøgelse.

Footnotes

Et bidrag til Special Feature “Natural and synthetic gene drive systems”. Gæsteredigeret af Nina Wedell, Anna Lindholm og Tom Price.