Forholdsregler

Gastrointestinale virkninger.

Som med andre NSAID’er kan gastrointestinale (GI) blødninger, ulceration eller perforation, potentielt dødelige, forekomme når som helst under behandlingen, med eller uden advarselssymptomer eller en tidligere historie med alvorlige GI-hændelser. Konsekvenserne af sådanne hændelser er generelt mere alvorlige hos ældre mennesker. Mindre øvre GI-problemer, såsom dyspepsi, er almindelige og kan forekomme når som helst under NSAID-behandling.
Læger og patienter skal derfor forblive opmærksomme på ulceration og blødning, selv i fravær af tidligere symptomer fra GI-kanalen. Patienterne skal informeres om tegn og/eller symptomer på alvorlig GI-toksicitet og om de skridt, de skal tage, hvis de opstår. Nytteværdien af periodisk laboratorieovervågning er ikke blevet påvist, og den er heller ikke blevet vurderet tilstrækkeligt. Kun en ud af fem patienter, der udvikler en alvorlig bivirkning i den øvre del af mave-tarmkanalen under NSAID-behandling, er symptomatisk. Det er blevet påvist, at øvre GI-sår, grove blødninger eller perforation forårsaget af NSAID’er forekommer hos ca. 1 % af de patienter, der behandles i 3-6 måneder, og hos ca. 2-4 % af de patienter, der behandles i et år. Disse tendenser fortsætter, hvilket øger sandsynligheden for at udvikle en alvorlig uønsket GI-hændelse på et tidspunkt i løbet af behandlingsforløbet. Selv kortvarig behandling er imidlertid ikke uden risiko.
Undersøgelser har vist, at patienter med en tidligere historie med ulcus sygdom og/eller gastrointestinal blødning, og som bruger NSAID’er, har en mere end 10 gange højere risiko for at udvikle en gastrointestinal blødning end patienter uden nogen af disse faktorer.
Forsigtighed tilrådes hos de patienter, der har størst risiko for at udvikle en gastrointestinal komplikation med NSAID’er: ældre, patienter, der bruger andre NSAID’er eller aspirin samtidig eller patienter med en forhistorie eller nylig gastrointestinal sygdom såsom ulceration og gastrointestinal blødning.
NSAID’er bør ordineres med forsigtighed til patienter med en tidligere historie af eller nylig ulcussygdom eller gastrointestinal blødning.
For højrisikopatienter bør alternative behandlinger, der ikke involverer NSAID’er, overvejes.
I kliniske forsøg har meloxicam vist sig at forårsage færre GI-bivirkninger (herunder dyspepsi, mavesmerter, kvalme, opkastninger osv.) end andre NSAID’er, som det er blevet sammenlignet med (se tabel 2).
Forsigtighed bør udvises ved behandling af patienter med anamnese på øvre gastrointestinale sygdomme og hos patienter, der behandles med antikoagulanter. Patienter med GI-symptomer bør overvåges. Behandlingen med meloxicam bør ophøre, hvis der opstår peptisk ulceration eller GI-blødning.

Coadministration af meloxicam med lægemidler, der er kendt for at hæmme CYP 3A4, bør ske med forsigtighed. En kombination af meloxicam og stoffer, der er kendt for at hæmme både CYP 3A4 og CYP 2C9, bør undgås på grund af den øgede risiko for toksicitet.

Kardiovaskulære virkninger.

Langtidsbehandling med nogle COX-2-selektive NSAID’er i coxib-klassen har vist sig at øge risikoen for alvorlige kardiovaskulære trombotiske hændelser. Meloxicam er et COX-2 selektivt NSAID. Meloxicam er ikke blevet påvist at øge risikoen for kardiovaskulære bivirkninger sammenlignet med ikke-selektive NSAID’er i kliniske forsøg. Der foreligger dog ikke langtids placebokontrollerede data til en passende vurdering af en eventuel kardiovaskulær risiko for meloxicam.
Alle NSAID’er, både COX-2-selektive og ikke-selektive, kan medføre en øget risiko for alvorlige kardiovaskulære trombotiske hændelser. Dette kan øges med varigheden af brugen. Patienter med kardiovaskulær sygdom eller risikofaktorer for kardiovaskulær sygdom kan være i større risiko.
Meloxicam bør anvendes i den laveste dosis og i den korteste varighed, der er forenelig med effektiv behandling.

Hudreaktioner.

Seriøse hudreaktioner, nogle af dem med dødelig udgang, herunder eksfoliativ dermatitis, Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse, er sjældent rapporteret i forbindelse med brug af meloxicam. Patienter synes at være i størst risiko for disse reaktioner tidligt i behandlingsforløbet, idet reaktionen i de fleste tilfælde indtræder inden for den første måned af behandlingen. Meloxicam bør seponeres ved første forekomst af hududslæt, slimhindelæsioner eller ethvert andet tegn på overfølsomhed.

Renale virkninger.

NSAID’er hæmmer syntesen af renale prostaglandiner, som spiller en støttende rolle i opretholdelsen af nyreperfusionen. Hos patienter, hvis nyreblodgennemstrømning og blodvolumen er nedsat, kan indgivelse af et NSAID fremskynde åbenlys renal dekompensation, som typisk efterfølges af en genopretning til status før behandling ved ophør af ikke-steroid antiinflammatorisk behandling.
Patienter med størst risiko for en sådan reaktion er ældre personer, dehydrerede patienter, patienter med kongestiv hjertesvigt, levercirrhose, nefrotisk syndrom og åbenlys nyresygdom, patienter, der modtager samtidig behandling med et diuretikum, ACE-hæmmer eller angiotensin II-receptorantagonist eller patienter, der har gennemgået større kirurgiske indgreb, som har ført til hypovolæmi. Hos sådanne patienter skal diuresevolumen og nyrefunktion overvåges omhyggeligt ved behandlingens begyndelse.

I sjældne tilfælde kan NSAID’er forårsage interstitiel nefritis, glomerulonefritis, nyremarvsnekrose eller nefrotisk syndrom.
Dosis af meloxicam hos patienter med endestadiet nyresvigt i hæmodialyse bør ikke være højere end 7,5 mg. Der kræves ingen dosisreduktion hos patienter med let eller moderat nedsat nyrefunktion (dvs. hos patienter med en kreatininclearance på mere end 25 ml/min).
Det er ikke undersøgt, i hvilket omfang metabolitter af meloxicam kan akkumuleres hos patienter med nyresvigt. Da nogle metabolitter udskilles af nyrerne, bør patienter med betydeligt nedsat nyrefunktion overvåges mere nøje.

Kombinationsbrug af ACE-hæmmere eller angiotensinreceptorantagonister, antiinflammatoriske lægemidler og thiaziddiuretika.

Brugen af et ACE-hæmmende lægemiddel (ACE-hæmmer eller angiotensinreceptorantagonist), et antiinflammatorisk lægemiddel (NSAID eller COX-2-hæmmer) og et thiaziddiuretikum på samme tid øger risikoen for nedsat nyrefunktion. Dette omfatter brug i faste kombinationsprodukter, der indeholder mere end én klasse af lægemidler. Kombineret brug af disse lægemidler bør ledsages af øget overvågning af serumkreatinin, især ved indførelsen af kombinationen. Kombinationen af lægemidler fra disse tre klasser bør anvendes med forsigtighed, især hos ældre patienter eller patienter med allerede eksisterende nedsat nyrefunktion.

Hepatiske virkninger.

Grænseforhøjelser af en eller flere leverprøver kan forekomme hos op til 15 % af patienter, der tager NSAID’er, herunder meloxicam. Disse laboratorieværdier kan udvikle sig, kan forblive uændrede eller kan være forbigående ved fortsat behandling. Bemærkelsesværdige forhøjelser af ALT eller AST (ca. tre eller flere gange den øvre grænse for normalværdi) er blevet rapporteret hos ca. 1 % af patienterne i kliniske forsøg med NSAID’er. Desuden er der rapporteret sjældne tilfælde af alvorlige leverreaktioner, herunder gulsot og dødelig fulminant hepatitis, levernekrose og leversvigt, nogle af dem med dødelig udgang, med NSAID’er.
Patienter med tegn og/eller symptomer, der tyder på leverdysfunktion, eller hos hvem der er forekommet en unormal leverprøve, bør evalueres for tegn på udvikling af en mere alvorlig leverreaktion, mens de er i behandling med meloxicam. Hvis der udvikles kliniske tegn og symptomer, der er forenelige med leversygdom, eller hvis der forekommer systemiske manifestationer (f.eks. eosinofili, udslæt osv.), skal meloxicam seponeres.

Væskeophobning og ødemer.

Induktion af natrium-, kalium- og vandretention og interferens med de natriuretiske virkninger af diuretika kan forekomme med NSAID’er. Hjertesvigt eller hypertension kan som følge heraf blive fremskyndet eller forværret hos modtagelige patienter. For patienter i risikogruppen anbefales klinisk overvågning.

Kørsel og betjening af maskiner.

Der findes ingen specifikke undersøgelser om virkninger på evnen til at føre køretøjer og betjene maskiner. Patienter, der oplever synsforstyrrelser, døsighed eller andre forstyrrelser i centralnervesystemet, bør afholde sig fra disse aktiviteter.

Præeksisterende astma.

Patienter med astma kan have aspirinfølsom astma. Brugen af aspirin hos patienter med aspirinfølsom astma har været forbundet med alvorlig bronkospasme, som kan være dødelig. Da der er rapporteret krydsreaktivitet, herunder bronkospasme, mellem aspirin og andre NSAID’er hos sådanne aspirinfølsomme patienter, bør meloxicam ikke administreres til patienter med denne form for aspirinfølsomhed og bør anvendes med forsigtighed til patienter med allerede eksisterende astma.

Anvendelse hos patienter, der behandles med kortikosteroider.

Meloxicam kan ikke forventes at erstatte kortikosteroider eller at behandle kortikosteroidinsufficiens. Pludselig ophør af kortikosteroider kan føre til sygdomsforværring. Patienter i langvarig kortikosteroidbehandling skal have deres behandling langsomt nedtrappet, hvis der træffes beslutning om at afbryde kortikosteroiderne.

Anvendelse hos patienter med feber og infektion.

Meloxicams farmakologiske aktivitet med hensyn til at reducere inflammation og muligvis feber kan mindske anvendeligheden af disse diagnostiske tegn til at påvise komplikationer af formodede ikke-infektiøse, smertefulde tilstande.

Anafylaktoide reaktioner.

Som med andre NSAID’er kan der forekomme anafylaktoide reaktioner hos patienter uden kendt tidligere eksponering for meloxicam. Meloxicam bør ikke gives til patienter med aspirin-triaden. Dette symptomkompleks forekommer typisk hos astmatiske patienter, som får rhinitis med eller uden næsepolypper, eller som udviser alvorlig, potentielt dødelig bronkospasme efter indtagelse af aspirin eller andre NSAID’er. Der bør søges akut hjælp i tilfælde, hvor der opstår en anafylaktoid reaktion.

Laktose.

Dette lægemiddel indeholder laktose. Patienter med sjældne arvelige problemer med galaktoseintolerance, Lapp-laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorption, bør ikke tage dette lægemiddel.

Virkninger på fertiliteten.

Oral behandling med meloxicam i doser på op til 5 mg/kg/dag hos hunrotter (ca. 2.7 x den humane dosis baseret på BSA) og op til 9 mg/kg/dag (ca. 5 x den humane dosis baseret på BSA) hos hanrotter påvirkede ikke parringsadfærd eller fertilitet.
Oral behandling af hunrotter med meloxicam i doser på 1 mg/kg/dag (ca. halvdelen af den humane dosis baseret på BSA) reducerede antallet af embryonale implantationer og øgede antallet af tidlige resorptioner. En dosis uden effekt for disse virkninger blev ikke fastlagt. Der blev også observeret en reduktion i antallet af corpora lutea ved 5 mg/kg/dag, hvor dosis uden effekt var 2,5 mg/kg/dag (ca. 1,5 gange større end den humane dosis baseret på BSA).

Brug af meloxicam kan, som med ethvert lægemiddel, der er kendt for at hæmme cyclooxygenase/prostaglandinsyntese, forringe fertiliteten og anbefales ikke til kvinder, der forsøger at blive gravide. Derfor bør man hos kvinder, der har problemer med at blive gravide eller som er under udredning for infertilitet, overveje at trække meloxicam tilbage.

Anvendelse under graviditet.

(Kategori C)
Kategori C: Lægemidler, der på grund af deres farmakologiske virkninger har forårsaget eller kan mistænkes for at forårsage skadelige virkninger på det menneskelige foster eller nyfødte uden at forårsage misdannelser. Disse virkninger kan være reversible. Ledsagende tekster bør konsulteres for yderligere oplysninger.
Meloxicam anbefales ikke under graviditet, medmindre det anses for klinisk nødvendigt.
NSAID’er hæmmer prostaglandinsyntesen og kan, når de gives i den sidste del af graviditeten, forårsage lukning af fosterets ductus arteriosus, nedsat nyrefunktion hos fosteret, hæmning af trombocytaggregation og forsinkelse af fødsel og fødsel. Fortsat behandling med NSAID’er i sidste trimester af graviditeten bør kun gives på gode indikationer. I de sidste dage før forventet fødsel bør midler med hæmmende virkninger på prostaglandinsyntesen undgås.
Meloxicam var ikke teratogen hos rotter op til en oral dosis på 4 mg/kg/dag (ca. 2,2 x den humane dosis på 15 mg/dag for en voksen på 50 kg baseret på kropsoverfladeareal ), når det blev givet under organogenese. Meloxicam forårsagede en øget forekomst af septumdefekt i hjertet, en sjælden hændelse, ved en oral dosis på 60 mg/kg/dag (ca. 60 x den humane dosis baseret på BSA) og embryoletalitet ved orale doser > 5 mg/kg/dag (5 x den humane dosis baseret på BSA), da kaniner blev behandlet i hele organogenesen.
Undersøgelser hos rotter med meloxicam, som med andre lægemidler, der er kendt for at hæmme prostaglandinsyntesen, viste en øget forekomst af dødfødsler, forlænget fødselstid og forsinket fødsel ved orale doser > 1 mg/kg/dag (ca. 0,6 x den humane dosis baseret på BSA) og nedsat overlevelse af unger ved en oral dosis på 4 mg/kg/dag (ca. 2,1 x den humane dosis baseret på BSA) under hele organogenesen. Lignende fund blev observeret hos rotter, der fik orale doser > 0,125 mg/kg/dag (mindre end 0,1 x den humane dosis baseret på BSA) i slutningen af drægtighedsperioden og i laktationsperioden.
Meloxicam krydser placentabarrieren. Der findes ingen tilstrækkelige, velkontrollerede undersøgelser hos gravide kvinder. Meloxicam bør kun anvendes under graviditet, hvis den potentielle fordel retfærdiggør den potentielle risiko for fosteret.

Anvendelse under amning.

Der er ikke foretaget undersøgelser af udskillelse af meloxicam i modermælk. Meloxicam blev imidlertid udskilt i mælken fra lakterende rotter i koncentrationer, der var højere end koncentrationerne i plasma. Sikkerheden af meloxicam hos mennesker under amning er ikke blevet fastlagt, og derfor bør lægemidlet ikke anvendes under amning.

Anvendelse hos børn.

Meloxicam anbefales ikke til brug hos børn og unge under 18 år (se Kontraindikationer).

Anvendelse hos ældre.

Svage eller svækkede patienter kan tolerere bivirkninger dårligere, og sådanne patienter bør overvåges omhyggeligt. Som med andre NSAID’er skal der udvises forsigtighed ved behandling af ældre patienter, som er mere tilbøjelige til at lide af nedsat nyre-, lever- eller hjertefunktion.

Carcinogenicitet og genotoksicitet.

Toårige kostundersøgelser viste ingen tegn på carcinogen aktivitet ved meloxicam-doser på op til 0,8 mg/kg/dag (ca. halvdelen af den højeste humane dosis på 15 mg/dag for en person på 50 kg baseret på kropsoverfladeareal ) hos rotter og op til 8 mg/kg/dag (2,2 x den højeste humane dosis baseret på BSA) hos mus. Hos rotter var den højeste anvendte dosis nefrotoksisk, mens den højeste anvendte dosis hos mus var subtoksisk.
Meloxicam viste ikke genotoksisk potentiale i assays for genmutation in vitro og kromosomale skader in vitro og in vivo.