Dette kapitel besvarer dele af afsnit B(ii) i 2017 CICM Primary Syllabus, som forventer, at eksaminanden skal “Beskrive absorption og faktorer, der vil påvirke den”. Hvis man blev bedt om at nævne den vigtigste af disse faktorer, der vil påvirke den, ville man skulle nævne lipid-vandfordelingskoefficienten, som bestemmes af lægemidlets pKa og pH-værdien i kropsvæskerne.
Simpelt sagt vil de svage syrer og baser i opløsning være til stede i en eller anden kombination af ioniserede og ikke-ioniserede former. Af disse ufuldstændigt ioniserede stoffer vil de ikke-ioniserede former være lipidopløselige, mens de ioniserede former ikke vil være det. Forholdet mellem ioniserede og ikke-ioniserede molekyler bestemmes af opløsningens pH-værdi og lægemidlets pKa (pKa er den pH-værdi, ved hvilken koncentrationen af ioniserede og ikke-ioniserede former er lige stor).
For at sige det endnu mere enkelt:
Et stof vil blive mere lipidopløseligt i en opløsning med en pH, der svarer til dets egen pH.
- En svag syre er mere lipidopløselig i en sur opløsning
- En svag base er mere lipidopløselig i en basisk opløsning
- En svag base er mere lipidopløselig i en basisk opløsning.
- En svag syre er mere VANDopløselig i en alkalisk opløsning
- En svag base er mere VANDopløselig i en sur opløsning.
Den målbevidste eksamenskandidat, der leder efter detaljeret offentliggjort litteratur om dette emne, vil normalt finde en tilfredsstillende dybde i enhver større lærebog i farmakologi. Goodman og Gilman dedikerer omkring en halv side til emnet. Birkett’s Pharmacology Made Easy nærmer sig ikke dette emne, undtagen i afsnittet om renal clearance (s.67), hvor samspillet mellem pKa og pH diskuteres i forbindelse med renal clearance. Af offentliggjorte artikler synes den mest omfattende oversigt, der er tilgængelig, at være “Acidic and basic drugs in medicinal chemistry” af Charifson og Walters (2014), som dette kapitel i vid udstrækning låner fra.
Sammenhæng mellem lægemidlets pKa og kropsvæskens pH-værdi: pH-partitionsteorien
For at være mere videnskabelig beskrives forholdet mellem polære dissocierede molekyler og ikke-polære udissocierede molekyler ved Henderson-Hasselbalch-ligningen:
Jo højere pKa, jo stærkere syre ( jo mere dissocieret i protoner). En svag syre vil være neutral, indtil den dissocieres til en negativt ladet ion (anion) og en proton. Mens den hænger på sin proton, er den stadig neutral og dermed lipidopløselig. I et alkalisk miljø er der kun få protoner, og syren vil have tendens til at afgive dem, blive ioniseret og miste sin lipidopløselighed.
For at få en undskyldning for at lege med Illustrator kan dette forhold præsenteres som en række gennemskinnelige væskefyldte rør. Dette diagram viser virkningen af en ændring i pH på lipidopløseligheden af en svag syre.
Da mange lægemidler enten er svage syrer eller svage baser, vil de enten være ladede eller uladede i opløsninger med forskellig pH. Generelt set vil pH-værdien i ekstracellulær væske altid ligge inden for nogle decimalbrøkdele af 7,4, og derfor vil lægemidler med en pKa på under 7 (dvs. svage syrer) normalt være vandopløselige. Svagt basiske lægemidler med en pKa tættere på 8 vil normalt være lipidopløselige og vil derfor have lettere ved at passere barrieremembranerne på vej til deres mål.
Dette begreb om, at pH og pKa hænger sammen med lipofilicitet og hastigheden/udstrækningen af membranpenerering, kaldes “pH-partitionsteorien”. Den beskriver imidlertid ikke alle mulige tilfælde. F.eks. trænger zwitterioner (hermafroditiske neutrale molekyler med både positive og negative polære grupper) gennemtrænger lipiddimærskaller ved at præsentere sig selv “side-on” mod den hydrofobiske membran og fremstår således som neutrale upolære molekyler, mens de passerer. Det antages, at fluoroquinoloner får intracellulær adgang på denne måde (Cramariuc et al., 2012). Desuden er nogle ioniserede stoffer til stede i så høje koncentrationer, at de er i stand til at krydse lipiddobbeltlaget udelukkende ved den brutale kraft af deres koncentrationsgradient (det klassiske eksempel på dette er vand: koncentrationen af vand i rent vand er 55,5 mol/L).
The pKa values of common drugs
Charifson og Walters (2014) præsenterer en fremragende graf (gengivet nedenfor uden nogen form for tilladelse) for at demonstrere fordelingen af pKa værdier på tværs af de almindeligt anvendte stoffer. De udvalgte alle tilgængelige lægemidler i ChEMBL og DrugBank, forudsat at de bestod af mindst 10 “tunge atomer”, havde en molekylvægt større end 1000 og indeholdt en rimelig konventionel flok grundstoffer (ingen lanthanider eller noget). Det endelige datasæt endte med at være en samling af 1778 lægemidler.
Forfatterne gik endnu videre ved at analysere pKa-distrubitionen i henhold til lægemiddelklasse, indgiftsvej, clearance-mekanismer og så videre. Der blev udarbejdet smukt farvestrålende grafer. Den nysgerrige eksamenskandidat med uendelige tidsressourcer henvises til den originale artikel for flere detaljer, men de grundlæggende resultater bestod af flere brede tendenser:
|
Acidiske lægemidler har tendens til…
|
Basiske lægemidler har en tendens til…
|
Generelt blev det fundet, at der er flere basiske lægemidler blandt de midler, der er rettet mod membranreceptorer og transportører, mens de, der er rettet mod enzymer og ionkanaler, har tendens til at være mere neutrale.
Til underholdning kan der konstrueres en kort tabel over almindelige basiske og sure stoffer:
|
Svag syre (pKa)
|
Svag base (pKa)
|
Ionfældefangst
Fældefangstvirkninger finder sted, når lægemidler krydser en lipidemembran og kommer ind i et område med en væsentlig anderledes pH-værdi end den, de tidligere har opholdt sig i. Ændringen i pH-værdien kan pludselig gøre lægemidlet mere ioniseret og dermed mindre lipofilt. Da de ikke kan krydse membranen i den modsatte retning, vil de ioniserede lægemiddelmolekyler blive koncentreret i denne ioniserende opløsning, et fænomen, der er kendt som “ion-trapping”.
Anvendelsen af dette inden for toksikologi er sandsynligvis den mest interessante kliniske anvendelse af konceptet. Det er en metode til at øge lægemiddelclearance, som afhænger af den forudsætning, at alkalisk urin begunstiger udskillelse af svage syrer og sur urin begunstiger udskillelse af svage baser. På denne måde bliver vi instrueret i at alkalisere urinen for at fremme udskillelsen af svage syrer som f.eks. salicylat og urat.
Det er ikke kun urinen. Den naturlige pH-værdi af kropsvæsker i vaginal/prostatisk sekretion, mavesaft og modermælk kan alle forårsage en fældeeffekt, der koncentrerer lægemiddelmolekyler. Syreholdige miljøer i abscesser kan også forstyrre polariteten af lokalanæstetika, hvilket gør dem mindre lipidopløselige og dermed mindre effektive.
Og igen uden anden grund end morskab vil forfatteren afslutte med en liste over kropsvæsker og deres respektive pH-værdier, så nysgerrige hjerner kan lave tankeeksperimenter, der udforsker de ionindfangningseffekter, der kan finde sted ved grænsefladen mellem blod, spyt, mavesyre, sæd og glaslegeme. Afhængigt af hvem der tages prøver, og hvilken lærebog man læser, kan disse værdier være lidt forskellige.
|
Syreholdige kropsvæsker (pH)
|
Alkaline kropsvæsker (pH)
|