Introduktion

Ménétriers sygdom (MD), også kendt som hypertrofisk proteinnedbrydende gastropati, blev første gang beskrevet i 1888 af PierreMénétrier (1). Det er en sjælden klinisk entitet af ukendt ætiologi, der er karakteriseret ved store mavefolder i forbindelse med epithelial hyperplasi. Da MD er en sjælden sygdom, er data om incidens og dødelighed stadig ikke fastlagt. MD ses primært hos voksne mænd (gennemsnitsalderen ved diagnose er 55 år) og viser sig med varierende symptomer. Den klassiske præsentation omfatter mavesmerter, kvalme, opkastninger, anæmi, hypoklorhydriæmi og perifere ødemer, som skyldes proteintab på tværs af maveslimhinden (2). Sygdommens naturlige historie kan variere betydeligt mellem voksne og børn. I barndommen opstår sygdommen typisk pludseligt og går spontant over, og den er blevet associeret med cytomegalovirus (CMV)infektion (2). I modsætning hertil er sygdomsforløbet hos voksne progressivt med en snigende begyndelse (3). Ætiologien for MD er fortsat ukendt, selv om tidligere undersøgelser har vist, at MD er forbundet med infektioner, herunder Helicobacterpylori, CMV og herpes simplex-virus (2,4,5). Endvidere er det blevet vist, at patogenese af MD er forbundet med opregulering af transformerende vækstfaktor (TGF)-α-binding til gastrisk epidermalvækstfaktorreceptor (EGF-R) (6).Målrettede terapier såsom udryddelse af H. pylori og behandling med antibiotika, prednison, oktreotid og monoklonale antistoffer har imidlertid givet inkonsistente resultater i kliniske forsøg (7-9). Det skal bemærkes, at en række patienter med MD har haft mavekræft, hvilket kan vise, at MD indebærer en øget risiko for kræft (3,10), men det er endnu ikke afklaret, om MD er en prækancerøs tilstand. På grund af den lave forekomst af MD er der kun udført en begrænset mængde forskning om sygdommens progression, dens tendens til at være refraktær og dens sammenhæng med mavekræft.I den aktuelle undersøgelse præsenteres et tilfælde af MD hos voksne med en 9-årig opfølgning.

Sagsrapport

I august 2005 blev en 56-årig mand indlagt på The First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University (Guangzhou,Kina) med tilbagevendende øvre mavesmerter, oppustethed, sure opstød, halsbrand, hæmatochezia og vægttab på 7 kgexperimenteret i et år. Patientens første symptom på øvre mavesmerter var opstået fra april 2004, og patienten havde gennemgået en endoskopi den 28. april 2004, som kun afslørede kronisk ikke-atrofisk gastritis. Efterfølgende brugte patienten kinesisk urtemedicin til at kontrollere symptomerne; kategorierne af og ingredienserne i de traditionelle kinesiske urtemediciner er imidlertid ukendte. Patientens sygehistorie omfattedehyperlipæmi og benign prostatahyperplasi. Patienten havde været ryger i 20 år, før han holdt op med at ryge i 2004, og han nægtede at drikke alkohol. Familiehistorien blev anset for at være uden betydning.

Ved fysisk undersøgelse var patientens ansigt bleg, og der blev ikke konstateret noget prætibialødem. Laboratorieundersøgelser viste jernmangelanæmi (hæmoglobin, 59 g/l; normalområdet 120-160 g/l) og hypoalbuminæmi (albumin, 31 g/l; normalområdet 35-50 g/l), som vist i tabel I. Serumtumormarkører, herunder carcinoembryonalt antigen, α-fetoprotein, carbohydratantigen (CA)125 og CA199, var inden for normale områder. For at udelukke Zollinger-Ellison-syndromet blev serumgastrinniveauet vurderet og viste sig at være normalt. Røntgen af brystet og abdominal ultralyd var normale, og det samme var resultaterne af et elektrokardiogram. Der blev efterfølgende foretaget en endoskopi af det øvre gastrointestinale system med et Olympus GIF-Q180 gastroskop (Olympus Corporation, Tokyo, Japan), som afslørede store ødematøse mavefolder i hele fundus og krop med områder med overfladiske punktformede erosioner og eksudat, men uden antrum og pylorus (fig. 1A). Mavesækken var dårligt distensibel. Der blev også foretaget endoskopisk ultralydsundersøgelse af maven (Olympus GF-UE260-AL5), og resultaterne er vist i fig. 2A.

For at opnå mere nøjagtige histopatologiske beviser blev der foretaget en endoskopisk slimhinde-resektion (EMR) i mavesækken. Kort fortalt blev skiverne fikseret i 10% neutral bufferedformalin (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA) i ≥24 timer og efterfølgende indlejret i paraffinvoks (Wuhan Jiayuan Quantum DotsCo., Ltd., Wuhan, Kina). Efter dehydrering med 95-75 % absolut ethylalkohol (Wuhan Jiayuan Quantum Dots Co., Ltd.) blev skiverne farvet med hæmatoxylin (Sigma-Aldrich) i 10 minutter, lagt i blød i vand i 5 minutter, hvilet i 1 % saltsyrealkohol (Wuhan Jiayuan Quantum Dots Co., Ltd.) i 3 sekunder og skyllet med vand i 20 minutter før farvning med eosinopløsning (Sigma-Aldrich) i 10 minutter. Derefter blev skiverne dehydreret med en række alkoholer og forseglet med en halv dråbe neutral balsam (Wuhan Jiayuan Quantum Dots Co., Ltd.). De farvede skiver blev observeret under et Olympus BX-43 optisk mikroskop (forstørrelse, ×400; Olympus Corporation, Tokyo, Japan). Hver skive blev tilfældigt udvalgt fra fem ikke-overlappende synsfelt, og dobbeltblind observation blev udført af henholdsvis to patologer. H. pylori var ikke påviselig, og derfor blev diagnosen MD stillet på grundlag af den betydelige udvidelse af slimhinden og foveolær hyperplasi med et reduceret antal parietalceller og hovedceller (fig. 2B).

Patienten fik en transfusion af røde blodlegemerkoncentrat (600 ml) og fik oral folinsyre (10 mgtre gange om dagen) og polysaccharid-jernkomplekskapsler (0,15 g dagligt) til behandling af sin anæmi. For at kontrollere patientens symptomer på tilbagevendende smerter i øvre del af maven, oppustethed, sure opstød, halsbrand og hæmatochezia blev der givet esomeprazol (20 mg dagligt). Tre uger senere blev patientens skævepoalbuminæmi ophævet, efter at et albuminniveau på 37 g/l blev nået, og hæmoglobinniveauet steg til 87 g/l. Patienten blev udskrevet som ambulant patient og blev fulgt op ved overvågningsendoskopi en eller to gange om året. Fra august 2005 til juni 2007 udviste patienten hæmoglobinniveauer på mellem 60 og 85 g/l og modtog ingen blodtransfusioner. Symptomerne på smerter i den øvre del af maven optrådte lejlighedsvis igen. Ved hjælp af et ISOMAX 2000Carbon13-infrarødt spektrometer til åndedræt (Isodiagnostika,Inc., Edmonton, AB, Canada) blev der for anden gang udført en C13-urinstofudietest for at påvise H. pylori i denne periode, og den var negativ. Det blev antaget, at dette resultat kan være blevet påvirket af brugen af esomeprazol. Patienten blev behandlet empirisk for H. pylori med en 14-dages kur med amoxicillin (1 g to gange om dagen), clarithromycin (0,5 g to gange om dagen) og esomeprazol (20 mg to gange om dagen).

Den 7. november 2007 blev patienten indlagt igen som følge af anæmi med hæmoglobinværdier på 64 g/l. Serumkoncentrationerne af folinsyre og B12-vitamin var inden for normalområdet med undtagelse af ferritin (1,00 µg/l; normalområdet 16,4-323 µg/l). Efterfølgende fik patienten endnu en transfusion af rødt blodcellekoncentrat (400 ml), indgivelsen af oral folinsyre blev afbrudt, og jerndextran blev injiceret intravenøst i 1 uge (100 mg/dag). Efter 3 uger var hæmoglobinniveauet igen oppe på 126 g/l. Der blev foretaget en endoskopi igen den 8. november 2007, som ikke afslørede nogen ændringer i de store mavefolder og ingen tegn på malignitet i maven.

Derpå viste patienten hæmoglobinniveauer >120 g/l og følte sig godt tilpas. En endoskopi den 17. december 2008 viste, at de store ødematøse mavefolder i mavekroppen var mere alvorlige, end de tidligere havde været (fig. 1B); mavebiopsierne viste dog ikke noget karcinom. Man var bekymret for, at de tilfældige biopsier måske ikke på afgørende vis havde udelukket muligheden for akarcinom. For at udelukke mavekarcinom med større sikkerhed blev der derfor foretaget en kontrastforstærket computertomografi af maven den 19. december 2008, og den viste en betydelig fortykkelse af mavekroppen og fundus uden masse og hævelse af nomesenteriske lymfeknuder (fig. 2C). Det blev konstateret, at indgift af 20 mg esomeprazol efter behov var tilstrækkeligt til at kontrollere symptomerne. Patienten havde taget 6 kg på i vægt og rapporterede ingen symptomer den 29. juli 2009; endoskopien viste imidlertid ingen tegn på forbedring (fig. 1C). Den orale administration afesomeprazol blev afbrudt på dette tidspunkt, baseret på manglende symptomer og vægtøgning.

På grundlag af foreløbige rapporter, der beskriver brugen af oktreotid til succesfuld behandling af Ménétriers sygdom (11), blev tre doser af oktreotidacetatinjektion (20 mg/måned) administreret til patienten i nærværende undersøgelse fra januar til marts 2010, som blev tolereret godt. En gentagen endoskopi den 13. oktober 2010 viste imidlertid ingen remission af maveslimhinden. Den sidste opfølgning blev foretaget den 4. september 2014. Resultaterne af endoskopien viste en lille forbedring af maveslimhinden i forhold til de tidligere resultater (fig. 1D). Alle andre kliniske og laboratoriedata i løbet af 9 års opfølgning er opsummeret i tabel I.

Diskussion

MD er en sygdom, som overvejende præsenterer sig i barndommen med markant hypertrofierede maveslimhindefolder og erypisk forbundet med hypoalbuminæmi og anæmi (12). I den aktuelle undersøgelse præsenteres et tilfælde af MD med en opfølgningsperiode på 9 år. Da de fleste tilfælde af MD hos pædiatriske patienter typisk er benigne og selvbegrænsede med symptomer, der forsvinder inden for 5 uger (13), er behandlingen overvejende understøttende. Sygdommen hos voksne er imidlertid forbundet med betydelig morbiditet og endog dødelighed, der er forbundet med kirurgisk resektion og en potentiel risiko for malign transformation (3,10). Målrettede behandlinger som f.eks. udryddelse af H.pylori, antibiotika, prednison, oktreotid og monoklonale antistoffer har givet forskellige fordele i tidligere undersøgelser (7-9). Der mangler stadig forskning om sygdomsudvikling, refraktær tendens og sammenhæng med mavekræft efter behandling. Der er således behov for opfølgning efter behandling af MD.

Patienter med MD kan være svækkede som følge af mavesmerter, opkastninger, vægttab, hypoalbuminæmi og ødemer(12). Desuden er tidligere tilfælde af MD også blevet præsenteret med alvorlig jernmangelanæmi(14,15). I det foreliggende tilfælde blev anæmi og hypoproteinæmi fjernet med succes ved hjælp af erytrocyttransfusion og intravenøse jernbehandlinger. På grundlag af den hurtige reaktion er det en hypotese, at der muligvis kan være jern- og proteinlækage fra store folder og forstyrrelse af jernabsorptionsfunktionen som følge af inflammatoriske ændringer i maveslimhinden. Jernmangel kan ændre slimhindefunktionen, hvilket fører til proteinnedsivning. Derfor anbefales intravenøs jernbehandling frem for oral jernbehandling i tilfælde af MD med jernmangelanæmi.

Etiologien for MD er endnu stort set ukendt. En fremtrædende rapport viste, at >90% af tilfældene viste H. pylori efter biopsier hos 138 patienter medhypertrofisk gastropati (16).Efter den indledende vellykkede behandling af MD med cephalexin har flere undersøgelser rapporteret, at udryddelse af H. pylori kan føre til fuldstændig klinisk og morfologisk helbredelse(15,17,18).Således tyder flere og flere beviser på, at H. pylori spiller en ætiologisk rolle i MD. H. pylori blev imidlertid ikke påvist i det foreliggende tilfælde, og yderligere empirisk behandling for H. pylori havde ingen indflydelse på den endoskopiske morfologi. Det tyder på, at H. pylori måske ikke er en forløbsfaktor i sygdomsforløbet, men snarere en medvirkende faktor, der er involveret i sygdomsforløbet. Endvidere kan man i tilfælde af H.pylori-negativ MD forvente, at sygdommen vil være refraktær efter antimikrobiel kombinationsbehandling. Det skal bemærkes, at patienten i den foreliggende undersøgelse havde taget kinesisk urtemedicin i 1 år før diagnosen. Resultaterne af den endoskopi, som patienten gennemgik, inden han tog kinesisk urtemedicin, viste nomorfologiske indikationer på MD. Det var uklart, om kinesisk urtemedicin havde en tilfældig rolle i patogenesen i dette tilfælde, men det er muligt, at en infektion eller en anden endnu ukendt årsag kan udløse en immunologisk reaktion gennem virkningen af cytokiner som TGF-α. De vedvarende antigeniske stimuli kan føre til udvikling af MD.

Overproduktion af TGF-α, en af flere ligander af EGF-R, i maven er blevet foreslået som forklaring på flere kliniske træk ved MD, herunder nedsat syreproduktion, øget hyperplasi af overfladeslimhindeceller, oxyntisk atrofi og øget mucinproduktion (6).Molekylære beviser tyder på, at oktreotid kan modulere EGF-R-signalvejen (19,20). På grundlag af denne molekylære mekanisme og den vellykkede anvendelse af oktreotid hos voksne med MD (7,11) blev brugen af oktreotid i nærværende undersøgelse tilskyndet. Den gentagne endoskopi viste imidlertid, at de store mavefolder kun var marginalt forbedret i forhold til den tidligere endoskopi, men at der ikke var sket nogen aflastning af abnormiteterne i maveslimhinden. I 2000 rapporterede Burdick et al (8) om et alvorligt tilfælde af MD, som ikke reagerede på adskillige behandlinger, herunder octreotid, men som blev behandlet med succes med et monoklonalt antistof mod EGF-R, cetuximab. Siden da har en række kliniske forsøg rapporteret om succesfuld anvendelse af cetuximab i MD. I det foreliggende tilfælde kan behandling med cetuximab således overvejes som en efterfølgende behandling.

Følgning af patienter med MD er afgørende, da der er en øget risiko for maveassocierede maligniteter, primært mavekarcinom og mavelymfomer (3,10). Dette giver belæg for hypotesen om, at MD er en præmalignlse. Sammenhængen med kræft er dog endnu ikke blevet bekræftet på grund af den lave forekomst af MD. På trods af denne begrænsning anbefales det, at patienterne behandles med særlig opmærksomhed, og at læsionerne overvåges med regelmæssig endoskopisk biopsiundersøgelse. I det foreliggende tilfælde fik patienten en overvågningsendoskopi 1-2 gange om året. Der var ingen tegn på mavekarcinom i de følgende 9 år.Typisk blev MD og karcinom diagnosticeret samtidig i de tilfælde, der er blevet præsenteret i litteraturen (21,22).Wood et al (23)rapporterede dog en patient med tidlig mavekræft 3,5 år efter en diagnose af MD, og en anden rapport beskrev et tilfælde, der blev diagnosticeret efter 13 år (24). Den længste opfølgningsperiode for et tilfælde af MD var 16 år, indtil patienten bukkede under for dødelighed som følge af hepatocellulært karcinom (3). Selv ommalign transformation af denne læsion fortsat er kontroversiel, bør patienterne derfor følges op i en længere periode. Hvis patienten er bekymret for den potentielle udvikling af kræft, anbefales en delvis eller total gastrektomi.

MD er en sjælden type hypertrofisk gastropati og har i øjeblikket ikke en guldstandardbehandling. I det foreliggende tilfælde foreslås det, at intravenøs jernbehandling frem for oral jernbehandling er at foretrække i MD med jernmangelanæmi.Behandling med oktreotid havde ringe effekt på maveslimhinden, mens antimikrobiel kombinationsbehandling ikke gav nogen fordel iH. pylori-negativ MD. Desuden, selv om der ikke var tegn på karcinom hos den nuværende patient ved 9 års opfølgning, bør maligne transformationer i MD ikke overses, og det er nødvendigt at overvåge maveslimhinden via rutinemæssig endoskopi.

	Coffey RJ Jr og Tanksley J: PierreMénétriers og hans sygdom. Trans Am Clin Climatol Assoc.123:126-134. 2012.PubMed/NCBI
	Eisenstat DD, Griffiths AM, Cutz E, PetricM og Drumm B: Akut cytomegalovirusinfektion hos et barn medMénétriers sygdom. Gastroenterology. 109:592-595. 1995.Se artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Scharschmidt BF: The natural history ofhypertrophic gastrophy (Menetrier’s disease). Rapport om et tilfælde med16 års opfølgning og gennemgang af 120 tilfælde fra litteraturen. Am JMed. 63:644-652. 1977. Se artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Badov D, Lambert JR, Finlay M og BalazsND: Helicobacter pylori as a pathogenic factor inMenetrier’s disease. Am J Gastroenterol. 93:1976-1979. 1998.Se artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Jun DW, Kim DH, Kim SH, Song MH, Lee HH,Kim SH,Kim SH, Jo YJ og Park YS: Menetrier’s disease associated withherpes infection: Response to treatment with acyclovir.Gastrointest Endosc. 65:1092-1095. 2007. Se artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Dempsey PJ, Goldenring JR, Soroka CJ,Modlin IM, McClure RW, Lind CD, Ahlquist DA, Pittelkow MR, Lee DC,Sandgren EP, et al: Possible role of transforming growth factoralpha in the pathogenesis of Ménétrier’s disease: Supportiveevidence from humans and transgenic mice. Gastroenterology.103:1950–1963. 1992.PubMed/NCBI
	Yeaton P og Frierson HF Jr: Octreotiderreduces enteral protein losses in Ménétrier’s disease. Am JGastroenterol. 88:95-98. 1993.PubMed/NCBI
	Burdick JS, Chung E, Tanner G, Sun M,Paciga JE, Cheng JQ, Washington K, Goldenring JR og Coffey RJ:Behandling af Ménétriers sygdom med et monoklonalt antistof mod den epidermale vækstfaktorreceptor. N Engl J Med. 343:1697-1701.2000. Se artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Di Vita G, Patti R, Aragona F, Leo P ogMontalto G: Resolution af Ménétriers sygdom efter Helicobacterpylori-udryddelsesbehandling. Dig Dis. 19:179-183. 2001.Se artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Mosnier JF, Flejou JF, Amouyal G, Gayet B,Molas G, Henin D og Potet F: Hypertrofisk gastropati med gastricadenocarcinom: Ménétriers sygdom og lymfocytær gastritis? Gut.32:1565-1567. 1991. Se artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Rothenberg M, Pai R og Stuart K:Succesfuld brug af oktreotid til behandling af Ménétriers sygdom: En sjælden årsag til mavesmerter, vægttab, ødemer og hypoalbuminæmi.Dig Dis Sci. 54:1403-1407. 2009. Se artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Rich A, Toro TZ, Tanksley J, Fiske WH,Lind CD, Ayers GD, Piessevaux H, Washington MK og Coffey RJ:Distinguishing Ménétrier’s disease from its mimics. Gut.59:1617-1624. 2010. Se artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Kaneko T, Akamatsu T, Gotoh A, ShimodairaK, Shimizu T, Kiyosawa K, Katsuyama T og Momose A: Remission afMénétriers sygdom efter en langvarig periode med terapeutisk udryddelse af Helicobacter pylori. Am J Gastroenterol.94:272-273. 1999. Se artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Singh AK, Cumaraswamy RC og Corrin B:Diffus hypertrofi af maveslimhinden (Menetrier’s sygdom) og jernmangelanæmi. Gut. 10:735-737. 1969. Se artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Yoshimura M, Hirai M, Tanaka N, Kasahara Yand Hosokawa O: Remission af alvorlig anæmi, der har varet i over 20 år efter udryddelse af Helicobacter pylori i tilfælde afMenetriers sygdom og atrofisk gastritis: Helicobacterpylori som en patogen faktor i jernmangelanæmi. InternMed. 42:971-977. 2003. Se artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Bayerdorffer E, Ritter MM, Hatz R, BrooksW og Stolte M: Menetrier’s disease and Helicobacter pylori.N Engl J Med. 329:601993. Se artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Kawasaki M, Hizawa K, Aoyagi K, Nakamura Sand Fujishima M: Ménétrier’s disease associated withHelicobacter pylori infection: Opløsning af forstørrede mavefolder og hypoproteinæmi efter antibakteriel behandling. AmJ Gastroenterol. 92:1909-1912. 1997.PubMed/NCBI
	Raderer M, Oberhuber G, Templ E, Wagner L,Pötzi R, Wrba F, Hejna M og Base W: Succesfuld symptomatisk behandling af en patient med Ménétriers sygdom med langvarig termantibiotisk behandling. Digestion. 60:358-362. 1999. Se artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Pinski J, Halmos G og Schally AV:Somatostatinanalog RC-160 og bombesin/gastrin-frigivende peptidantagonist RC-3095 hæmmer væksten af androgen-uafhængigDU-145 human prostatakræftlinje i nøgenmus. Cancer Lett.71:189-196. 1993. Se artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Watt HL, Kharmate GD og Kumar U:Somatostatinreceptorer 1 og 5 heterodimeriserer med epidermal growthfactorreceptor: Agonist-afhængig modulering af den nedstrømsMAPK-signalvej i brystkræftceller. Cell Signal.21:428-439. 2009. Se artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Vandenborre KM, Ghillebert GL, RutgeertsLJ, Geboes KR, Rutgeerts PJ, Verbanck JJ og Tanghe WR:Hypertrophic lymphocytic gastritis with a gastric carcinoma. Eur JGastroenterol Hepatol. 10:797-801. 1998. View Article : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Choi SB, Park SS, Oh SY, Kim JH, Kim WB,Lee JH, Choi JW, Kim SJ, Kim CS og Mok YJ: Primary squamous cellcarcinoma of the stomach that developed with Menetrier’s disease.Dig Dis Sci. 52:1722-1724. 2007. View Article : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Wood MG, Bates C, Brown RC og LosowskyMS: Intramucosal carcinoma of the gastric antrum complicatingMenetrier’s disease. J Clin Pathol. 36:1071-1075. 1983. View Article : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Ramia JM, Sancho E, Lozano O, Santos JMand Domínguez F: Ménétrier’s disease and gastric cancer. Cir Esp.81:153-154. 2007.(På spansk). PubMed/NCBI