Abstract
En rask 45-årig japansk kvinde fik højre pleuraeffusion, ascites og en masse i bækkenet. Bilateral salpingo-oophorectomi løste pleuraeffusionen og ascites. Histopatologisk undersøgelse af æggestokkene viste bilaterale Krukenberg-tumorer med signet-ringcellekarcinom (SRCC). Omfattende undersøgelser, herunder øvre og nedre gastrointestinal endoskopi og helkropsbilleddannelse, afslørede ikke den primære læsion. Seks måneder efter bilateral salpingo-oophorectomi udviklede patienten multiple osteoblastiske knoglelæsioner i rygsøjlen, bækkenet og lårbenet. En biopsi af knoglemarven viste SRCC. Vi administrerede fire cyklusser med S-1 og cisplatin, hvilket resulterede i en skrumpning af de osteoblastiske læsioner; hun forblev stabil i et år. Derefter udviklede hun dissemineret intravaskulær koagulation med sygdomsprogression i knoglerne. Selv om hun blev behandlet med paclitaxel, udviklede den disseminerede intravaskulære koagulation sig, og hun døde efter en måned. Under obduktionen afslørede en mikroskopisk undersøgelse fire foci af intramukosal gastrisk SRCC og en sund makroskopisk maveslimhinde.
1. Introduktion
Metastaserende tumorer i æggestokkene er almindelige og udgør ca. 7-21% af alle maligne ovarietumorer . En Krukenberg-tumor henviser generelt til et metastatisk karcinom i ovariet og er karakteriseret ved tilstedeværelsen af mucinfyldte signetringceller, der udgør mindst 10 % af tumoren . Ifølge en undersøgelse af en stor serie Krukenberg-tumorer omfatter de primære tumorer gastrisk (76 %), kolorektal (11 %), bryst (4 %), galdevejene (3 %) og andre (6 %) . Da behandlingen og prognosen varierer afhængigt af den primære tumor , er det vigtigt at identificere den primære læsion. I mange tilfælde kan den primære tumor imidlertid ikke findes før diagnosen af en Krukenberg-tumor, og i nogle tilfælde findes den aldrig. Sådanne tilfælde diagnosticeres med en “primær Krukenberg-tumor” . Når den primære tumor ikke findes, er det en udfordring at skelne mellem en metastatisk tumor fra en okkult kræftsygdom og en primær Krukenberg-tumor. I dette tilfælde styres behandlingen af histopatologiske fund.
Vi beskriver en patient med en metastatisk Krukenberg-tumor forårsaget af en okkult primær mavekræft, der blev fundet under en obduktion.
2. Præsentation af tilfælde
En 45-årig japansk kvinde, som var en sund asymptomatisk hepatitis B-virusbærer, besøgte vores hospital i juli 2011 og klagede over en masse i underlivet. Hun tog ikke nogen medicin og havde ingen kendte allergier over for medicin. Hendes far havde haft tyktarmskræft.
Ved fysisk undersøgelse fremstod hun som en sund, tynd kvinde. Hendes vægt var 43,3 kg, blodtrykket 94/60 mmHg, pulsen 70 slag pr. minut, respirationsfrekvensen 18 vejrtrækninger pr. minut og kropstemperaturen 36,5 °C. Der var en stor, ikke øm, palpabel masse i underlivet. Laboratoriefundene var ubeskrivelige med undtagelse af et forhøjet CA125-niveau (117 U/mL). CEA (2,1 ng/mL) og CA19-9-niveauet (14,3 U/mL) var normale. Computertomografi (CT) af brystet, abdomen og bækkenet viste en 28 × 22 × 5 cm stor venstre ovariehobyl, en højre pleuraeffusion og ascites (figur 1(a) og 1(b)).
(a)
(b)
(a)
(b)
Der blev stillet en tentativ diagnose af Meigs syndrom, og hun gennemgik bilateral salpingo-oophorectomi (BSO) med opløsning af pleuraeffusionen og ascites. Ved den histopatologiske undersøgelse af det resecerede stykke materiale var venstre og højre ovarie henholdsvis 15,5 × 12 × 8 cm og 5,5 × 4,5 × 3,5 cm (figur 2(a) og 2(b)). Resultaterne af den mikroskopiske analyse af begge æggestokke viste en invasiv proliferation af et signet-ringcellekarcinom (SRCC) med fremtrædende lymfekarcinering inden for det desmoplastiske stroma (figur 2(c) og 2(d)). Immunohistokemisk analyse viste, at disse tumorceller blev testet positive for CK7, CK20 (svagt), MUC5AC, MUC6, CDX2 (pletvis), CEA og CA19-9 og negative for MUC2, ER og PgR.
(a)
(b)
(c)
(d)
(a)
(b)
(c)
(d)
Og selv om de histopatologiske fund var i overensstemmelse med metastaser fra et gastrisk adenocarcinom, var der ingen tegn på en gastrisk cancer. Den gentagne esophago-gastro-duodenale endoskopi viste kun atrofisk mavesæk, men der var ingen yderligere slimhindeaberrationer, der kunne tyde på tidlig mavekræft, eller nogen læsioner, der kunne tyde på fremskreden mavekræft. En tilfældig biopsi viste kun kronisk gastritis uden tumorceller. For at udelukke andre mulige maligne tumorer udførte vi flere undersøgelser som følger: koloskopi, magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) og CT af en tynd skive af bugspytkirtlen og galdevejstræet, ultrasonografi af brystet og MRI af brystet, men resultaterne var alle negative. Patienten var under observation uden systemisk behandling. Seks måneder efter BSO udviklede hun asymptomatiske multiple osteoblastiske læsioner på ryghvirvler, bækkenknogler og bilaterale lårbensknogler. En knoglemarvsbiopsi viste spredt signet-ringcelleinfiltration (figur 3(a) og 3(b)).
(a)
(b)
(a)
(b)
Vi behandlede hende med en standard japansk mavekræftbehandling med cisplatin (60 mg/m2 på dag 8) og S-1 (80 mg/m2 på dag 1-21) i fire cyklusser, og disse osteoblastiske læsioner skrumpede svagt. Efter ca. et år med stabil sygdom udviklede hun alvorlige rygsmerter. Laboratorieundersøgelser viste et nedsat hæmoglobinniveau (7,6 g/dL), blodpladetal (4,2 × 104/μL) og fibrinogenniveau (43 mg/dL). Der var skistocytter på et perifert blodudstrygningsprøve. Protrombintiden (INR 1,62) og den aktiverede partielle tromboplastintid (38,9 s) var forlænget, og D-dimereniveauet (>36,0 μg/mL) var forhøjet. Niveauerne af plasmin-α2-plasminhæmmerkomplekset (20,4 μg/mL), trombin-antitrombin-komplekset (>60,0 ng/mL) og laktatdehydrogenase (814 IE/L) var væsentligt forhøjede. CT afslørede progression af flere knoglemetastaser. Hun blev diagnosticeret med dissemineret intravaskulær koagulation (DIC) med progression af karcinomet. Hun blev behandlet med paclitaxel (80 mg/m2 ugentligt) som second-line og blodproduktstøtte, men døde i løbet af en måned med progression af DIC.
Autopsien afslørede følgende. Ved makroskopisk undersøgelse var maveslimhinden erosiv, men der var ingen tumor (Figur 4(a)). Ikke desto mindre kunne vi ved en omfattende omhyggelig mikroskopisk undersøgelse (snit fremstillet af 89 blokke) af maven påvise fire små foci af SRCC inden for den atrofiske slimhinde i den større og mindre krumning af det nederste mavekrop (Figur 4(b)). Diametrene på alle fire læsioner var mindre end 1 mm. Selv om der ikke blev set lymfeinvasion, blev der fundet lymfekar i nærheden af overfladeepithelet. Immunohistokemisk analyse (IHC) viste, at disse tumorceller blev testet positive for CK7, CK20 (svagt), MUC5AC, CEA og CA19-9 og negative for MUC2, MUC6 og CDX2. Knoglemarven i rygsøjlen, brystbenet og iliacalknoglen var i vid udstrækning påvirket af kræftsygdommen. Der var også udbredte lymfeknudemetastaser i Virchows, pulmonale hilære og perigastriske, peripankreatiske og retroperitoneale regioner. Der var lymfangitiske metastaser i lungen og tumorcelleinfiltration af livmoderhalsen med dilatation af de bilaterale hjertekamre, leverforstoppelse, knoglemarvsnekrose, multiple hæmoragiske erosioner i hele mave-tarmkanalen, diffuse alveolære skader i lungerne og hævelse af nyrerne. Disse fund var tegn på kongestivt hjertesvigt, chok og DIC.
(a)
(b)
(a)
(b)
(a)
(b)
3. Diskussion
Vi håndterede et tilfælde af en Krukenberg-tumor. Vi identificerede intramukosale gastriske SRCC’er under obduktionen. Disse små tumorer blev antaget at være oprindelsen til Krukenberg-tumoren, fordi post mortem-undersøgelsen ikke viste nogen anden primær tumor end den i maven. Så vidt vi ved, er dette den første rapport om en Krukenberg-tumor, der er behandlet i henhold til en antagelse om eksistensen af et okkult gastrisk karcinom, som efterfølgende blev påvist under obduktionen.
For at identificere det primære sted udførte vi omfattende undersøgelser, herunder en gentagen esophago-gastro-duodenal endoskopi, men disse resultater var alle negative. Faktisk var de tumorer, der blev fundet under obduktionen, betydeligt små til at kunne påvises makroskopisk.
Og selv om flere metoder ikke hjalp os til at identificere det primære sted, tydede nogle træk på, at dette tilfælde var en metastatisk tumor fra et primært sted i maven. Ovarietumorerne havde nogle relevante træk, såsom signet-ringcellekomponenten, bilateralitet, et nodulært udseende ved grov undersøgelse og omfattende lymfekredsløbsinvasion. En undersøgelse viste, at disse karakteristika er specifikke for en metastatisk ovarietumor . Desuden tydede immunhistokemisk farvning af ovarietumoren (CDX2, CK7, CK20, MUC5AC og MUC6 blev påvist, mens MUC2 ikke blev påvist) på metastaser fra en gastrisk SRCC . På baggrund af disse observationer besluttede vi at behandle sygdommen som et gastrisk karcinom.
Et intramukosalt gastrisk karcinom metastaserer sjældent, men nogle rapporter beskrev en Krukenberg-tumor fra en tidlig gastrisk cancer . Der er en caserapport om en Krukenberg-tumor forårsaget af en gastrisk slimhindetumor 3 mm i diameter . Vores tilfælde drejer sig om en af de mindste gastriske læsioner, der til dato er rapporteret som oprindelse af metastaser fra æggestokkene . Risikoen for lymfeknudemetastaser i et udifferentieret intramukosalt gastrisk karcinom er højere end i en differentieret type (4,2 % mod 0,4 %) . Atrofisk gastritis som en komplikation er også en risikofaktor for metastaser, fordi lymfekapillærerne kommer tættere på slimhindeoverfladen hos sådanne patienter, og derfor kan de intramukosale kræftceller lettere infiltrere de lymfatiske kapillærer . I vores tilfælde var lymfekarrene i nærheden af tumorcellerne tæt på overfladen af den atrofiske maveslimhinde. Det udifferentierede histologiske udseende af disse gastriske karcinomer og atrofi af baggrundsslimhinden kan øge sandsynligheden for metastaser.
“Primære Krukenberg-tumorer” blev gennemgået af Joshi . En obduktion, der ikke afdækkede nogen primær tumor bortset fra ovariet, fungerede som et kriterium for diagnosen primær Krukenberg-tumor i hans gennemgang. Ligesom i vores tilfælde kræver nogle tilfælde imidlertid en mikroskopisk undersøgelse af hele dele af maven for at finde karcinomet. Tidligere har Kraus rapporteret et tilfælde, hvor det primære sted først blev fundet efter analyse af snit fra mere end 200 sektioner . I Joshis gennemgang blev det ikke beskrevet, hvordan den detaljerede undersøgelse blev udført for at udelukke et okkult mavekarcinom i hvert enkelt tilfælde. Vores tilfælde får os til at tro, at diagnosen “primær Krukenberg-tumor” ikke kan stilles uden en detaljeret obduktion med henblik på at udelukke et okkult primært karcinom.
Interessekonflikter
Forfatterne erklærer, at der ikke er nogen interessekonflikter i forbindelse med offentliggørelsen af denne artikel.