KLINISK Farmamakologi
Virkningsmekanisme
Isradipin er en dihydropyridin-kalciumkanalblokker. Det binder sig til calciumkanaler med høj affinitet og specificitet og hæmmer calciumstrømmen i hjerte- og glat muskulatur. De virkninger, der er observeret i mekanistiske eksperimenter in vitro og undersøgt hos intakte dyr og mennesker, er forenelige med denne virkningsmekanisme og er typiske for klassen.
Med undtagelse af diuretisk aktivitet, hvis mekanisme ikke er klart forstået, kan de farmakodynamiske virkninger af isradipin, der er observeret hos hele dyr, også forklares ved kalciumkanalblokerende aktivitet, især dilaterende virkninger i arterioler, som reducerer den systemiske modstand og sænker blodtrykket med en lille stigning i hvilehjertefrekvensen. Selv om isradipin ligesom andre dihydropyridin-kalciumkanalblokkere har negative inotrope virkninger in vitro, har undersøgelser udført på intakte anæstetiserede dyr vist, at den vasodilaterende virkning forekommer ved doser, der er lavere end dem, der påvirker kontraktiliteten. Hos patienter med normal ventrikelfunktion fører isradipin’s efterladningsreducerende egenskaber til en vis stigning i hjertets output.
Virkninger hos patienter med nedsat ventrikelfunktion er ikke fuldt ud undersøgt.
Kliniske virkninger
Dosisrelaterede reduktioner af blodtrykket i rygliggende og stående tilstand opnås inden for 2-3 timer efter orale enkeltdoser på 2.5 mg, 5 mg, 10 mg og 20 mg DynaCirc® (isradipin) med en virkningsvarighed (mindst 50 % af det maksimale respons) på mere end 12 timer efter indgivelse af den højeste dosis.
DynaCirc® (isradipin) har i kontrollerede, dobbeltblindede kliniske forsøg vist sig at være et effektivt antihypertensivt middel, når det anvendes som monoterapi, eller når det tilføjes til behandling med diuretika af thiazidtypen. Ved kronisk administration har opdelte doser (b.i.d.) i intervallet 5-20 mg dagligt vist sig at være effektive, med respons ved trug (før næste dosis) på over 50 % af den maksimale blodtrykseffekt. Responsen er dosisrelateret mellem 5-10 mg dagligt. DynaCirc® (isradipin) er lige effektivt til at reducere blodtrykket i liggende, siddende og stående stilling.
Ved kronisk administration var stigningerne i hvilepulsfrekvensen i gennemsnit ca. 3-5 slag/min. Disse stigninger var ikke dosisrelaterede.
Hæmodynamik
I mennesket afspejles perifer vasodilatation produceret af DynaCirc® (isradipin) af nedsat systemisk vaskulær modstand og øget hjertemængde. Hæmodynamiske undersøgelser udført hos patienter med normal venstre ventrikelfunktion gav efter intravenøs isradipin-administration stigninger i hjerteindeks, slagvolumenindeks, koronar sinusblodgennemstrømning, hjertefrekvens og peak positiv venstre ventrikulær dP/dt. Den systemiske, koronare og pulmonale vaskulære modstand blev nedsat. Disse undersøgelser blev udført med doser af isradipin, som gav klinisk signifikante fald i blodtrykket. De kliniske konsekvenser af disse hæmodynamiske virkninger, hvis nogen, er ikke blevet evalueret.
Virkningerne på hjertefrekvensen er variable, afhængig af indgiftshastighed og tilstedeværelse af underliggende hjertesygdom. Selv om der ses stigninger i både peak positiv dP/dt og LV ejektionsfraktion, når der gives intravenøst isradipin, er det umuligt at konkludere, at disse repræsenterer en positiv inotropisk effekt på grund af samtidige ændringer i preload og afterload. Hos patienter med koronararteriesygdom, der undergår atrial pacing under hjertekateterisation, mindskede intravenøs isradipin abnormiteter i den systoliske præstation. Hos patienter med moderat venstre ventrikeldysfunktion resulterede oral og intravenøs isradipin i doser, der reducerer blodtrykket med 12-30 %, i en forbedring af hjerteindekset uden stigning i hjertefrekvensen og uden ændring eller reduktion af det pulmonale kapillære kiletryk. Kombinationen af isradipin og propranolol havde ingen signifikant indflydelse på venstre ventrikels dP/dt max. De kliniske konsekvenser af disse virkninger er ikke blevet vurderet.
Elektrofysiologiske virkninger
Generelt blev der ikke set nogen skadelige virkninger på det kardiale ledningssystem ved brug af DynaCirc® (isradipin).
Elektrofysiologiske undersøgelser blev udført på patienter med normal sinus- og atrioventrikulærknudefunktion. Intravenøs isradipin i doser, der reducerer det systoliske blodtryk, påvirkede ikke PR-, QRS-, AH*- eller HV*-intervaller.
Der blev ikke set nogen ændringer i Wenckebach-cykluslængde, atrielle og ventrikulære refraktære perioder. Der blev set en let forlængelse af QTC-intervallet på 3 % i en undersøgelse. Effekter på sinusknudegenopretningstiden (CSNRT) var milde eller sås ikke.
I patienter med sygt sinussyndrom resulterede intravenøs isradipin i doser, der signifikant sænkede blodtrykket, ikke i nogen deprimerende virkning på sinus- og atrioventrikulærknudefunktionen.
Farmakokinetik og metabolisme
Isradipin absorberes i 90-95 % og er genstand for en omfattende first-pass-metabolisme, hvilket resulterer i en biotilgængelighed på ca. 15-24 %. Isradipin kan påvises i plasma inden for 20 minutter efter indgivelse af orale enkeltdoser på 2,5-20 mg, og spidskoncentrationer på ca. 1 ng/mL/mg doseret forekommer ca. 1,5 timer efter lægemiddeladministration. Indgivelse af DynaCirc® (isradipin) med mad øger tiden til peakkoncentrationen betydeligt med ca. en time, men har ingen effekt på lægemidlets samlede biotilgængelighed (areal under kurven). Isradipin er 95% bundet til plasmaproteiner. Både peak plasmakoncentrationen og AUC udviser en lineær sammenhæng med dosis over dosisområdet 0-20 mg. Eliminationen af isradipin er bifasisk med en tidlig halveringstid på 1½-2 timer og en terminal halveringstid på ca. 8 timer. Den samlede kropsclearance af isradipin er 1,4 L/min og det tilsyneladende fordelingsvolumen er 3 L/kg. Isradipin metaboliseres fuldstændigt før udskillelse, og der påvises ikke uændret lægemiddel i urinen. Seks metabolitter er blevet karakteriseret i blod og urin, hvor monosyrerne af pyridinderivatet og et cyklisk laktonprodukt tegner sig for > 75 % af det identificerede materiale. Ca. 60%-65% af en administreret dosis udskilles i urinen og 25%-30% i fæces. Let nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 30-80 mL/min) øger biotilgængeligheden (AUC) af isradipin med 45 %. Progressiv forværring vender denne tendens, og patienter med svær nyreinsufficiens (kreatininclearance < 10 mL/min), der har været i hæmodialyse, viser en 20-50 % lavere AUC end raske frivillige. Der foreligger ingen farmakokinetiske oplysninger om lægemiddelbehandling under hæmodialyse. Hos ældre patienter er Cmax og AUC forøget med henholdsvis 13 % og 40 %; hos patienter med nedsat leverfunktion er Cmax og AUC forøget med henholdsvis 32 % og 52 % (se DOSERING OG ADMINISTRATION).