Dette kliniske forsøg gennemføres på Odense Universitetshospital i Odense, Danmark. Undersøgelsen begyndte i 2006 og er i gang. Der er givet godkendelse fra den regionale etiske komité for Fyns og Vejle amter, Danmark, godkendelsesnummer #VF 20060002, og der indhentes informeret samtykke fra alle deltagere.

Studiepopulation

Tre hundrede konsekutive patienter med en episode af formodede ikke-kardielle akutte brystsmerter rekrutteres blandt patienter udskrevet fra en akut brystsmerteklinik beliggende på en stor specialiseret kardiologisk afdeling. Alle patienter har gennemgået et standardiseret evalueringsprogram på brystsmerteklinikken, der udelukker enhver åbenlys og betydelig hjertesygdom eller ikke-kardiel sygdom, herunder akut koronarsyndrom. Efter udskrivelsen fra brystsmerteklinikken screenes alle patientjournaler med henblik på inklusions- og eksklusionskriterierne i denne undersøgelse, og potentielle deltagere kontaktes personligt eller telefonisk og opfordres til at deltage.

Inklusions-/eksklusionskriterier

Inklusions- og eksklusionskriterierne er vist i tabel 1.

Der vil blive ført journal over antallet af personer, der udelukkes fra undersøgelsen, samt de personer, der er berettiget til inklusion, men som vælger ikke at deltage.

Baseline-målinger

Interesserede personer vurderes ved baseline inden for syv dage efter indlæggelsen. Først udfylder de et spørgeskema med oplysninger om smerter, generelt helbred, erhverv, uddannelse, fysiske og livsstilsfaktorer, forventninger til behandlingsresultatet og baselineværdier for resultatmålene.

Næst undersøges deltagerne ved hjælp af en standardiseret og tidligere valideret undersøgelsesprotokol . Undersøgelsesprotokollen består af tre dele:

1) Et semistruktureret interview, herunder smertekarakteristika (hyppighed, varighed, lokalisering, provokerende og lindrende faktorer), symptomer fra lungerne og mave-tarmsystemet, tidligere sygehistorie, højde og vægt samt risikofaktorer for iskæmisk hjertesygdom. Endvidere klassificeres patienterne i tre typer af brystsmerter: typisk angina pectoris, atypisk angina pectoris eller ikke-kardielle brystsmerter i overensstemmelse med danske og internationale retningslinjer . Patienterne klassificeres også i en af fire sværhedsgrader i henhold til kriterierne fra det canadiske kardiovaskulære selskab (CCS) . Den kardiovaskulære ydeevne klassificeres i henhold til New York Heart Association (NYHA) .

2) En generel helbredsundersøgelse, herunder blodtryk og puls, stetoskopi af hjerte og lunger, palpation af maven, auskultation af halsen, kliniske tegn på venstre ventrikelsvigt, neurologisk undersøgelse af øvre og nedre ekstremiteter med hensyn til reflekser, berøringsfølsomhed og muskelstyrke samt en ortopædisk undersøgelse af nakke- og skulderled med henblik på at udelukke nerve rodkompressionssyndromer.

3) En specifik manuel undersøgelse af muskler og led i nakke, brysthvirvelsøjle og thorax, herunder aktiv bevægelighed, manuel palpation for muskulær ømhed på 14 punkter i den forreste brystvæg, palpation for segmentel paraspinal muskulær ømhed, bevægelsespalpation for ledspilsbegrænsning i brysthvirvelsøjlen (Th1-8) og slutspilsbegrænsning i hals- og brysthvirvelsøjlen .

Undersøgelsesprogrammet vil sammen med den detaljerede anamnese blive anvendt af en kiropraktor til at stille en diagnose om smerter fra bevægeapparatet, CTA, i henhold til de tidligere fastlagte kriterier .

Tidslinjen og oversigten over dataindsamling er vist i figur 1 (tilpasset fra Perera et al. (2007))). Tidslinjen er vist vertikalt, og fordelingen af deltagere til undersøgelsesgrupper horisontalt.

MPS

For at evaluere populationen med hensyn til iskæmisk hjertesygdom gennemgår alle patienterne MPS inden for to til fire uger efter baseline-evalueringen. Ved hjælp af radionuklider vurderes myokardieperfusionen for at fastslå tilstedeværelsen af regionale områder med nedsat blodgennemstrømning på grund af koronararteriesygdom. Detaljerede procedurer for MPS er beskrevet i tillæg 1. MPS vil også blive anvendt til at sammenligne og indirekte validere den muskuloskeletale diagnose.

RCT

Alle CTA-positive patienter (skønsmæssigt 120 ud af de oprindelige 300 patienter) vil blive inkluderet i RCT’en. Formålet med denne del af undersøgelsen er at fastslå effektiviteten af kiropraktisk behandling, herunder spinal manipulation, i forhold til rådgivning til fremme af selvforvaltning. Deltagerne kan kun indgå i RCT’et, hvis de er CTA-positive, og den undersøgende kliniker beslutter, at manipulation kan være den rette behandling. Patienter, for hvem manipulation ikke anses for at være indiceret, vil ikke blive inkluderet i RCT’et.

Randomisering

Randomiseringssekvensen med et 1:1 allokeringsforhold er blevet computergenereret af en forsker, der ikke er involveret i projektet. Der er blevet fremstillet fortløbende nummererede forseglede uigennemsigtige kuverter med behandlingsallokering for hver patient, og de berettigede deltagere trækker en kuvert. Kuverterne er anbragt i blokke med varierende blokstørrelser. Den undersøgende kliniker styrer overdragelsen af kuverten til deltageren, men er maskeret i forhold til behandlingstildelingen, når han/hun afgør, om deltageren er berettiget til at blive randomiseret.

Behandlinger

Deltagerne vil blive randomiseret til at modtage en af to behandlinger: Et forløb med kiropraktisk behandling, herunder spinal manipulation (terapigruppe) eller rådgivning, der fremmer selvforvaltning (rådgivningsgruppe).

Terapigruppe

Deltagerne i terapigruppen vil blive tildelt en kiropraktor i deres lokalsamfund. De deltagende kiropraktorer skal have en universitetskiropraktisk eksamen og mindst fem års klinisk erfaring. Hver kiropraktor vælger en individuel behandlingsstrategi baseret på en kombination af deres resultater, patientens historie og pragmatisk, rutinemæssig praksis. Behandlingen vil blive ændret for at tage hensyn til den enkelte patients alder og fysiske tilstand. Behandlingen skal dog omfatte manipulation med høj hastighed og lav amplitude rettet mod den thorakale og/eller cervikale rygsøjle i kombination med en af følgende metoder: Mobilisering af leddene, blødgøringsteknikker, udstrækning, stabiliserende eller styrkende øvelser, varme- eller kuldebehandling og rådgivning. Protokollen specificerer op til ti behandlingssessioner på ca. 20 minutter, 1-3 gange om ugen i fire uger, eller indtil patienten er smertefri, hvis dette sker inden for mindre end fire uger. Typen af manipulationsteknik vil ikke være standardiseret, og den behandlende kiropraktor kan manipulere lænderygsøjlen, hvis han/hun beslutter sig for at gøre det. Kiropraktorerne registrerer de typer behandlinger, der udføres ved alle sessioner.

Rådgivningsgruppe

Rådgivning gives i en ca. 15 minutters session efter baselinevurderingen og er rettet mod at fremme selvforvaltning. Deltagerne får at vide, at deres brystsmerter generelt har et godartet, selvbegrænsende forløb. Deltagerne får individuelle instruktioner vedrørende kropsholdning og to eller tre øvelser, der sigter mod at øge spinal- eller muskelstrækningen på baggrund af en klinisk vurdering. De rådes til at søge lægehjælp til revurdering (familielæge, brystsmerteklinik eller skadestue) i tilfælde af alvorlige eller ukendte brystsmerter. Endvidere bliver rådgivningsgruppen bedt om at afstå fra at søge manuel behandling i de følgende fire uger.

Resultatmålinger

Resultatmålingerne er målt ved hjælp af selvrapporteringsspørgeskemaer, der indsamles ved baseline, efter fire uger (kun CTA-positive patienter) og efter tre og 12 måneder (alle patienter) (se figur 1).

Primære resultatmålinger i RCT’et

Deltagerne bliver bedt om at vurdere deres værste niveau af brystsmerter i løbet af den seneste uge ved hjælp af en ordinær 11-punkts boksskala (0 = ingen smerte, 10 = den værst mulige smerte). Forbedring af brystsmerter vurderes af deltagerne på en 7-punkts ordinalskala med svar fra “meget værre” til “meget bedre”.

Sekundære resultatmålinger

– Ordinale 11-punkts boksskalaer (0 = ingen smerte, 10 = den værst mulige smerte) vil blive brugt til at vurdere brystsmerter “nu” (dvs. på undersøgelsesdagen/udfyldelse af spørgeskemaet) sammen med følgende typer smerter i løbet af den seneste uge: “værste” og “gennemsnitlige” brystsmerter, “gennemsnitlige” smerter i brystryggen, “gennemsnitlige” smerter i halsryggen, “gennemsnitlige” smerter i skulder og arm.

– Forbedring af brystsmerter og generelt helbred vurderes af deltagerne ved hjælp af en ordinal 7-punktsskala, der anvender kategorierne: “Meget værre”, “værre”, “lidt værre”, “ingen ændring”, “lidt bedre”, “bedre” og “meget bedre”.

– Den generelle sundhedstilstand er målt ved hjælp af Medical Outcomes Study Short Form 36-item Health Survey (SF-36) . SF-36 omfatter 36 elementer, der kan kombineres til otte sammenfattende scorer med flere elementer: fysisk funktion, vitalitet, kropslige smerter, psykisk helbred, social funktion, rollebegrænsning på grund af fysisk helbred og på grund af følelsesmæssige problemer og generel sundhedsopfattelse samt et element, der vurderer en ændring i helbredet i løbet af det seneste år.

– Den patientspecifikke funktionsskala er udviklet til at vurdere funktionelle begrænsninger i en række forskellige kliniske præsentationer . Deltagerne vil blive bedt om at identificere tre vigtige aktiviteter, som de har problemer med eller ikke er i stand til at udføre på grund af deres problem. Ud over at specificere aktiviteterne vil deltagerne blive bedt om på en ordinal 11-punkts boksskala at vurdere det nuværende niveau af vanskeligheder forbundet med hver aktivitet.

– Som surrogat for vurderingen af smerte og livskvalitet vil vi bruge indikatorerne “antal besøg hos familielægen”, “antal hospitalsindlæggelser” og “mængde ordineret medicin”. Dataene vil blive indhentet fra de omfattende nationale danske centralregistre. Brug af ikke-receptpligtig medicin mod brystsmerter måles ved hjælp af selvrapporteringsspørgeskemaer efter 12 og 52 uger.

– Oplysninger om bivirkninger og bivirkninger vil blive indsamlet for terapigruppen af den behandlende kiropraktor før og efter hver behandlingssession.

Forudsigere for resultater

– Før behandlingen påbegyndes, bliver patienterne bedt om at vurdere deres forventninger til behandlingsfordelene på en 5-punktsskala, hvor svarene går fra “bliver meget værre” til “bliver meget bedre”.

– Brief Illness Perception Questionnaire (B-IPQ) vurderer sygdomsopfattelse ved at bede patienterne om deres egen tro på deres tilstand . B-IPQ består af otte elementer, der kan kombineres i fem kognitive komponenter: Identitet, årsag, tidslinje, konsekvenser og helbredelse/kontrol. Disse komponenter udgør tilsammen patientens opfattelse af sin sygdom. Alle otte elementer måles ved hjælp af ordinale 11-punkts boksskalaer.

Sundhedsomkostninger/analyse af omkostningseffektivitet

Direkte sundhedsomkostninger, direkte ikke-sundhedsomkostninger og indirekte omkostninger anvendes i den økonomiske evaluering som en indikator for omkostningseffektivitet. Omkostningsdata indsamles ved hjælp af patienternes selvrapporteringsspørgeskemaer efter 12 og 52 uger. Direkte omkostninger for hver patient vil repræsentere de etårige aggregerede brystsmerterelaterede sundhedsudgifter baseret på udnyttelse og estimerede omkostninger. Anvendelse af sundhedsydelser (inden for og uden for undersøgelsen) måles ved hjælp af standardiserede behandlingsformularer fra klinikere (hvert kiropraktisk besøg, uge 1-4) og patientvurderede selvrapporteringsspørgeskemaer (baseline og uge 12 og 52). Direkte sundhedsomkostninger omfatter omkostninger i forbindelse med behandling i forbindelse med undersøgelsen, brug af sundhedsplejersker uden for undersøgelsen, brug af medicinering og indlæggelser på grund af brystsmerter. Indirekte omkostninger i form af produktivitetstab måles ved patienternes selvrapportering (uge 12 og 52) ved hjælp af spørgsmål, der måler tabte eller påvirkede arbejds- eller aktivitetsdage på grund af brystsmerter. EuroQol 5D (modificeret version) , en multiattribut-, patient-selvrapporteringsnyttighedsskala, der måler fem dimensioner (mobilitet, egenomsorg, sædvanlige aktiviteter, smerte/ubehag og angst/depression), anvendes som cost-utility-indeks. Det måles ved baseline og i ugerne 4, 12 og 52.

Dataanalyser

Diagnostisk undersøgelse

Alle punkter i undersøgelsesprotokollen sammenlignes mellem CTA-positive og CTA-negative patienter. For at vise betydningen af en enkelt variabel i beslutningsprocessen vil variablerne blive sammenlignet både inden for alle inkluderede patienter og i undergrupper. Ved hjælp af CART-metoden (Classification and Regression Trees) vil beslutningsprocessen efterfølgende blive rekonstrueret til et beslutningstræ til forudsigelse af kontinuerlige afhængige variabler (regression) og kategoriske forudsigelsesvariabler (klassifikation). Beslutningstræet vil blive sammenlignet med den rekonstruerede beslutningsproces fra Christensen-undersøgelsen, der omfatter patienter med kroniske brystsmerter . Overensstemmelsen mellem det gamle og det nye beslutningstræ vil blive analyseret. Endvidere vil andelen af CTA-positive patienter inden for gruppen af patienter med normal MPS blive sammenlignet med andelen i gruppen af patienter med unormal MPS.

Randomiseret kontrolleret forsøg

Størrelsen af undersøgelsens stikprøve blev estimeret ved hjælp af data fra undersøgelsen af Christensen et al. . I denne undersøgelse blev der inkluderet patienter med mistanke om kronisk stabil angina pectoris. Forbedring af brystsmerter i løbet af de sidste to uger blev vurderet ved hjælp af en ordinal 5-punkts boksskala. Med disse resultater vil en stikprøve på 120 patienter give 81 % power til at påvise et skift i fordelingen af forbedringen af brystsmerter fra 0 %/5 %/25 %/45 %/25 % til 1 %/10 %/40 %/40 %/40 %/9 %, hvilket svarer til resultaterne i undersøgelsen af Christensen et al. De to undersøgelser ligner ikke hinanden med hensyn til patientkarakteristika (kroniske versus akutte brystsmerter), vurderingsskalaer (5-punkts boksskala versus 7-punkts boksskala) eller vurderingsperiode (to uger versus en uge). Ikke desto mindre blev en stikprøvestørrelse på 120 patienter anset for at være tilstrækkelig.

Baseline-scorerne for patienternes demografiske data (f.eks. alder, køn, varighed og historik af lidelser), primære og sekundære resultater vil blive anvendt til at sammenligne de to interventionsgrupper. Forskelle mellem baseline- og opfølgningsmålinger vil blive beregnet og sammenlignet. Om nødvendigt vil der blive foretaget justering for basisvariable ved hjælp af kovariansanalyse (ANCOVA). En bekræftende sekundær analyse ved hjælp af gentagne foranstaltninger, multivariat kovariansanalyse (MANCOVA) vil blive anvendt som en overordnet test for forskelle mellem grupperne. Denne vil omfatte både de primære og sekundære patientvurderede resultater. Den statistiske analyse vil blive udført på grundlag af intention-to-treat-princippet, dvs. at patienterne vil blive analyseret i den behandlingsgruppe, som de tilfældigt blev tildelt. Endelig vil der på grundlag af en forudgående definition af succes blive beregnet det antal patienter, der er nødvendige for at behandle. Resultater af patientvurderet forbedring vil blive dikotomiseret, og succes vil blive defineret som patienter, der vurderer “bedre” eller “meget bedre”.

Kost-effektivitetsanalyse

Der vil blive foretaget en omkostningssammenligning af terapi- og rådgivningsgruppen ved hjælp af data om direkte og indirekte omkostninger. Omkostningsforskelle mellem grupperne vil blive estimeret ved hjælp af regressionsanalyse, hvor alle brystsmerterelaterede omkostninger i et år regresseres på behandlingen. Der vil blive foretaget en analyse af omkostningseffektiviteten ved hjælp af en lineær regressionsanalyse med blandet model for at sammenligne interventionerne, idet patientvurderede smerter anvendes som effektiv målestok. Endelig vil der blive foretaget en cost-utility-analyse, hvor interventionerne sammenlignes ved hjælp af EuroQol 5-D.