Case Studies and Review of Jackhammer Esophagus

Robin Germán Prieto Ortiz MD (1), Álvaro Andrés Gómez Venegas MD (2), Albis Cecilia Hani de Ardila MD (3)

(1) Almen kirurg og læge i gastroenterologi på Fundación Universitaria Sanitas. Bogotá, Colombia.

(2) Internist og gastroenterolog ved Gastroclínico Institute i Medellín, Colombia.

(3) Internist og gastroenterolog, direktør for afdelingen for gastroenterologi og fordøjelsesfysiologi på Hospital Universitario San Ignacio i Bogotá, Colombia.

Dette arbejde blev præsenteret som en plakat på ACADI Convention 2015.

Received: 24-09-15 Accepteret: 25-07-16

Abstract

Jackhammer esophagus er en peristaltisk hyperkontraktil lidelse. Ifølge den anden version af Chicago-klassifikationen af esophageal motilitet defineres jackhammer esophagus manometrisk ved distale kontraktile integraler større end 8000 mm Hg/cm/s, hvilket indikerer en meget høj amplitude og hastighed. Vi præsenterer en serie på fem patienter med jackhammer-esophagus, som gennemgik højopløsende esophageal manometri (HREM), hvorfra der blev indsamlet kliniske og manometriske data. Der var tre mænd og to kvinder, hvis alder varierede fra 41 til 73 år. Tre af dem var blevet diagnosticeret med gastroøsofageal reflukssygdom og viste symptomer på dysfagi, halsbrand og regurgitation. Det vigtigste endoskopiske fund var tilstedeværelsen af hiatushernie og presbyesophagus hos to patienter. HREM viste bølger på op til 4 mm Hg større end 8000 mm Hg/cm/s. Hos tre af de fem patienter var der multiple bølger. Selv om den nye tredje version af Chicago-klassifikationen kræver to bølger med DCI over 8000 mm Hg/cm/s for at bekræfte diagnosen jackhammer-esophagus, skal det bemærkes, at vi endnu ikke har udstyr til rådighed til at fortolke MAR og gøre det muligt at klassificere esophageale lidelser efter Chicago v.3, og det er derfor, at vi i vores fysiologiske afdeling stadig rapporterer MAR med forsortering. Vi konkluderer, at jackhammer-øsofagus er en sygdom med en varieret klinisk præsentation, der spænder fra dysfagi og brystsmerter til GERD-symptomer. Diagnosen skal bekræftes ved HREM.

Nøgleord

Jackhammer esophagus, højopløselig esophageal manometri.

INTRODUKTION

Jackhammer esophagus er en hyperkontraktil esophageal motorisk lidelse. Jackhammer-esophagus defineres ved højopløsningsmanometri (HRM), når der forekommer kontraktionsbølger med høj amplitude og høj hastighed, som har et distalt kontraktilt integral (DCI) på mere end 8000 mm Hg/cm/s. (1, 2) Vi præsenterer en serie af fem tilfælde med deres kliniske og manometriske karakteristika samt en gennemgang af emnet.

METHODOLOGI

Vi gennemgik rapporter fra højopløsnings esophageal manometri udført i fysiologiafdelingen på Hospital San Ignacio i Bogota sidste år for diagnoser af esophageal jackhammer. Der blev fundet fem tilfælde. Patienternes fordøjelsessymptomer blev registreret, og eventuelle yderligere undersøgelser såsom endoskopi af den øvre gastrointestinale kanal (UDE), barium enemas og HRM blev gennemgået. Relevante variabler til analyse af tilfældene blev derefter sammenstillet. Endelig blev der foretaget en søgning i PubMed med søgeord som Jackhammer esophagus og hyperkontraktil esophagus. Vi genererede en tekst til gennemgang, som er vedlagt sidst i referencelisten.

FALER

Første tilfælde

Patienten var en 63-årig mand, der havde fået et akut myokardieinfarkt i 2014, som kompromitterede tre kar i 2014. Den blev indledningsvis behandlet med koronar stenting, som blev fulgt op med kirurgisk myokardrevaskularisering og to koronarbroer. Patienten konsulterede en læge på grund af vedvarende brystsmerter med atypiske træk, der blev ledsaget af dysfagi for faste stoffer, men der blev ikke fundet nogen impakteret mad. Kardiologiske undersøgelser udelukkede en kardiogen oprindelse. Øvre fordøjelsesendoskopi var normal. HRM fandt 1 ud af 10 bølger med et DCI på 8,351 mm Hg/cm/s. Andre bølger målte over 5 000 mm Hg/cm/s (tabel 1 og 2 og figur 1).

Det andet tilfælde

Patienten var en 45-årig kvinde med typiske symptomer på gastroøsofageal reflukssygdom (GERD) forårsaget af halsbrand og regurgitation uden dysfagi eller brystsmerter, som var refraktær over for behandling med protonpumpehæmmere (PPI’er). Øvre endeoskopi viste hiatushernie og esophagitis. Da hun havde været refraktær over for behandling, blev der foretaget HRM. Den viste, at tre ud af hver 11 bølger havde DCI’er på over 5 000 mm Hg/cm/s, og en ud af hver 11 målte mere end 8 000 mm Hg/cm/s (12 562). Intrabolustrykket under HRM var normalt (tabel 1 og 2 og figur 2).

Tredje tilfælde

Patienten var en 72-årig mand med typiske symptomer på gastroøsofageal reflukssygdom (GERD), som også havde lejlighedsvis dysfagi for faste stoffer. Øvre endoskopi viste ingen abnormiteter, men et barium enema viste presbyesophagus og tilsyneladende esophageal divertikel. HRM fandt tre bølger med DCI over 5.000 mm Hg/cm/s, en med en DCI på 8.809 mm Hg/cm/s. Der var også seks multipeakbølger, som forstærkede diagnosen esophageal jackhammer (tabel 1 og 2 og figur 3).

Fjerde tilfælde

En 73-årig mandlig patient med en langvarig historie af GERD uden dysfagi eller brystsmerter og med typiske symptomer, som var blevet refraktære over for PPI’er. Endoskopi afslørede et hiatushernie og presbyesophagus uden esophagitis. HRM fandt, at otte ud af tolv bølger havde flere toppe på mere end 5.000 mm Hg/cm/s, og at fire havde DCI’er på over 8.000 mm Hg/cm/s. Den højeste DCI var 16.285 mm Hg/cm/s. Denne patient havde også et højt intrabolustryk på 26 mm Hg. (Tabel 1 og 2 og figur 4).

Femte tilfælde

En 41-årig kvindelig patient, der havde haft symptomer på lejlighedsvis globus pharyngis uden dysfagi eller brystsmerter i to år. Øvre endoskopi fandt intet af betydning. HRM viste, at 8 ud af 10 bølger havde DCI over 5.000 mm Hg/cm/s, og at tre ud af ti bølger var multipeak, herunder en med en DCI over 8.000 (8.258 mm Hg/cm/s) (tabel 1 og 2 og figur 5) (tabel 1 og 2 og figur 5).

TOPISK OVERBLIK

Ajourføring af klassifikationen af øsofagale kontraktilitetsforstyrrelser

Den internationale arbejdsgruppe for gastrointestinal motilitet og funktion, ledet af dr. Peter Kahrilas fra Northwestern University i Chicago, Illinois, har påtaget sig ansvaret for at indsamle den tilgængelige dokumentation og opstille konsensuskriterier for definition af øsofageale kontraktilitetsforstyrrelser. Den seneste version af dens klassifikation (v.3 Chicago 2015) opstiller fem grupper af resultater, som er baseret på analyse af funktionel status af den nedre esophageale sphincter (LES) og peristaltik. Om LES’s funktionelle status er ændret, afgøres ved måling af det integrerede afslapningstryk (IRP). (1, 2) Det skal være vores fysiologiske afdeling bruger stadig den ældre metode til rapportering af HRM-resultater, fordi den endnu ikke har det udstyr, der er nødvendigt for at fortolke og klassificere esophageale lidelser i henhold til Chicago v.3. (1) På baggrund af de nye kriterier (tabel 3) er følgende tre grupper af esophageale manometriske anomalier blevet etableret:

1. Forstyrrelser i udstrømningskanalen omfatter achalasi type I, II og III og obstruktion af udstrømningskanalen (ingen ændring i forhold til den tidligere version).

2. Større peristaltikforstyrrelser har ikke ændret IRP (<15 mm Hg). De omfatter diagnoserne distale esophageale spasmer med mere end 20 % af kontraktionerne, der forekommer for tidligt, aperistaltik (fravær af peristaltiske bølger) og jackhammer-esophagus, når mindst to bølger med DCI over 8.000 mm Hg/cm/s forekommer. De tidligere Chicago-klassifikationers kriterier for denne lidelse med en enkelt bølge med høj kontraktilitet anvendes stadig i Colombia. Den nye klassifikation fjerner diagnosen nøddeknækker-esophagus, da denne manometriske ændring forekommer hyppigt hos raske patienter og ikke er en egentlig lidelse af esophaguskontraktilitet.

3. Mindre peristaltikforstyrrelser er karakteriseret ved normal IRP i forbindelse med ineffektive bølger (mere end 50 %) i det, der nu kaldes ineffektiv motilitetsforstyrrelse. Hvis mere end 50% af bølgerne er effektive, men er fragmenterede i lige så stor procentdel af tilfældene, diagnosticeres fragmenteret peristaltik. (2)

DEFINITION AF JACKHAMMER ESOPHAGUS

Jackhammer Esophagus er en hyperkontraktil motorisk lidelse i esophagus, som diagnosticeres med HRM, når esophageale bølger har høj amplitude og høj hastighed, således at DCI måler højere end 8.000 mm Hg/cm/s. (1,2) Den kan være forbundet med udstrømningsobstruktioner eller abnormiteter i den nedre esophageale sphincter. (3, 4)

FYSIOPATHOLOGI

Den hyperkontraktive karakteristik af jackhammer-esophagus skyldes tidsmæssig asynkronitet mellem sammentrækninger af de cirkulære og longitudinale muskellag i muscularis og skyldes sandsynligvis overdreven kolinerg aktivitet. (5) Loo et al.’s påvisning af disse abnormiteter hos diabetiske patienter med autonom neuropati understøtter denne hypotese om overdreven kolinerg stimulering. (6) I denne undersøgelse var multipeak-kontraktioner også hyppigere hos diabetespatienter med neuropati end hos kontrolpersoner eller hos diabetikere uden neuropati. Dette kan også forekomme hos patienter med jackhammer esophagus, hos hvem tykkelsen af de esophageale glatte muskler også er blevet observeret øget. (7)

Der eksisterer en klinisk og patofysiologisk sammenhæng mellem hyperkontraktive øsofagale lidelser og GERD. (8) En undersøgelse af Crespin et al. har fundet, at en stor del af patienterne (69,2 %) med hyperkontraktile øsofaguslidelser også har GERD-symptomer i form af opstød og/eller halsbrand, og at 53 % havde unormal eksponering for sur pH, målt ved øsofageal pH-overvågning. (9) Nogle af disse patienter gennemgik Nissen fundoplikation med opløsning af symptomer, nedsat eksponering for sur pH-værdi og især normalisering af øsofageal peristaltik. Forfatterne konkluderer, at symptomerne hos patienter med hyperkontraktile lidelser, typiske reflukssymptomer og syrlighed relateret til GERD, forbedres med behandling, der reducerer eksponeringen for sur pH, og at denne behandling også løser de esofageale kontraktilitetsforstyrrelser.

KLINISKE SYMPTOMER OG SYMPTOMER

Dysfagi, brystsmerter, regurgitation og epigastriske smerter er alle forbundet med hyperkontraktile esofagale lidelser, men er ikke specifikke for disse lidelser. Når de er til stede, bør andre sygdomme som f.eks. hjertepatologier, der kan have et dødeligt potentiale, udelukkes, før hyperkontraktile esophageale lidelser overvejes. (10). Richter og Castell gennemførte en undersøgelse, der viste, at mindre end 5 % af patienterne med disse symptomer havde peristaltikforstyrrelser, der kunne påvises ved øsofagal manometri. (11) Den kombinerede prævalens af distale esophageale spasmer, spastisk esophageal achalasi og jackhammer-esophagus er kun ca. 2 %. (12, 13) Den forringede transit af esophageale bolusser kan være årsag til spastiske sammentrækninger og kan forklare dysfagi. Brystsmerter skyldes sandsynligvis ændrede kontraktioner, og hypersensitivitet kan forklares ved opfattelsen af surhed hos patienter uden påviselige tegn på refluks. (14) Disse patienter præsenterer ofte epifere divertikler, som kan opstå som følge af hyperkontraktil lidelse. Tilstedeværelsen af et divertikel kan også forklare symptomerne på dysfagi eller regurgitation. (15)

DIAGNOSE

Endoskopi af den øvre fordøjelseskanal

Den første undersøgelse, der skal foretages som led i den indledende undersøgelse af de symptomer, som patienten har rapporteret, er en endoskopi af den øvre fordøjelseskanal, selv om resultaterne generelt er normale. Nogle gange viser endoskopien unormale sammentrækninger eller ændringer i spiserørets anatomi. Hvis der er stor mistanke, skal der også tages biopsiprøver for at udelukke eosinofil esophagitis, især når dysfagi er et fremtrædende symptom. (16)

Esophageal manometri

Esophageal manometri er den diagnostiske guldstandard til undersøgelse af unormal esophageal motilitet, endnu mere med fremkomsten af manometri med høj opløsning. Manometri med høj opløsning er overlegen i forhold til konventionel manometri til vurdering af den gastroøsofageale junction og til kvantificering af kontraktile amplitude og bølgehastighed ved brug af DCI. (17) Konventionel manometri kan ikke samtidig overvåge den motoriske funktion af den øvre esophageale sphincter (UES), esophageallegemet og den nedre esophageale sphincter (LES) ved hver synke, mens den højopløselige manometri giver denne mulighed med en fuld spatiotemporal repræsentation af motoriske funktioner i esophagus. (18) For at undgå falske hyperkontraktilitetsbølger bør der være intervaller på 20 sekunder til 30 sekunder mellem hver synke. Som det er blevet dokumenteret, er disse små intervaller bølger med højere DCI’er. Kriterierne for diagnosticering af esophageal jackhammer er blevet diskuteret tidligere i denne artikel.

Måling af pH i esophagus

I betragtning af sammenhængen mellem GERD og hyperkontraktilitetssygdomme i esophagus hos patienter med typiske reflukssymptomer (halsbrand og regurgitation) bør måling af pH i den distale tredjedel af esophagus overvejes, før behandling defineres. Selvom esophageal pH-monitorering ikke er en perfekt metode, giver den mulighed for en præcis vurdering af graden af esophageal syreeksponering og også korrelere patientens symptomer med refluksepisoder.

BEHANDLING

Givet jackhammeresophagus’ lave prævalens er der ingen konsensus om håndtering af denne tilstand. Ikke desto mindre har undersøgelsen af Crespin et al. og andre nyere beviser styrket ideen om, at typiske GERD-symptomer kan være relateret til jackhammer-esophagus, og den indledende behandling af patienter, der har begge dele, bør derfor være rettet mod at mindske syreeksponeringen med enten medicin eller kirurgi. (9) I modsætning hertil bør behandlingen af patienter med dysfagi og brystsmerter, som ikke har GERD-symptomer eller forhøjet eksponering for syre, forsøge at mindske amplituden af esophageal kontraktilitet gennem afslapning af glat muskelvæv og samtidig optimere afslapningen af den nedre esophageale sphincter. Ideelt set bør behandlingen foregå trinvis: for det første skal man søge at kontrollere symptomerne med medicin, enten monoterapi eller kombinationsbehandlinger, og for det andet skal man overveje fordelene ved kirurgisk eller endoskopisk behandling for refraktære tilfælde (Tabel 4).

MEDICINSK BEHANDLING

Protonpumpehæmmere (PPI’er)

Protonpumpehæmmere (PPI’er) bør altid betragtes som det førstevalgte lægemiddel. Vi anbefaler at bruge empirisk terapeutisk behandling i dobbelt dosis i 8 uger. Denne anbefaling er især rettet til patienter med symptomer på GERD, esophagitis og udsættelse for sure refluks, bekræftet ved øsofageal pH-monitorering. Denne monoterapi kan være effektiv til at kontrollere symptomerne og kan endda løse den esophageale motoriske lidelse. (9, 19,20)

Smooth Muscle Relaxants

Nitrater og calciumantagonister synes at reducere trykket i den nedre esophageale sphincter og amplituden af esophageal sammentrækning. Disse lægemidler er blevet undersøgt til brug ved achalasi og distale esophageale spasmer med lette forbedringer af symptomer og forbedringer af manometriske fund, men er endnu ikke blevet videnskabeligt afprøvet til behandling af jackhammer esophagus. En anden gruppe af lægemidler med virkninger, der ligner nitraternes, er 5-fosfodiesterasehæmmere som f.eks. sildenafil, men beviserne for deres anvendelse til behandling af hyperkontraktil lidelse er også svage, og de har bivirkninger, bl.a. svimmelhed og hovedpine, som har begrænset deres anvendelse. Nogle eksperter anbefaler brugen af pebermynteolie, som er blevet afprøvet på en lille gruppe patienter med distale spasmer i spiserøret, og som kunne være nyttig, da den har med få bivirkninger hos patienter med jackhammer esophagus. (8, 21)

Smerte- og følsomhedsmodulatorer

Tricykliske antidepressiva bør starte med meget lave doser, der kan øges hver uge for at opnå det ønskede mål. De bør indgives om natten. Det mest almindeligt anvendte tricykliske antidepressivum er imipramin. I Colombia er der nortriptylin og amitriptylin til rådighed. De vigtigste bivirkninger er døsighed, svimmelhed, svaghed, mundtørhed, nervøsitet, rysten, rødme og forlænget QT-interval. (21, 22) Det skal bemærkes, at trazodon er det eneste lægemiddel, der har vist overlegenhed i forhold til placebo i kliniske forsøg ved behandling af patienter med jackhammer- og nøddeknækker-esophagus. Dosis er 100 til 150 mg en gang om dagen. Der kan være lægemiddelinteraktioner med alkohol, barbiturater og andre CNS-depressive midler, og det kan forårsage svimmelhed, døsighed og træthed. (23)

Af de selektive serotonin-genoptagelseshæmmere (SSRI) har sertralin i sædvanlige doser på 50 mg til 200 mg dagligt og paroxetin i sædvanlige doser på 5 mg til 50 mg dagligt de vist sig at forbedre symptomerne, især smerter. De er kontraindiceret hos patienter, der tager monoaminoxidasehæmmere (MAOI’er), og kan også forårsage kvalme, nedsat libido, søvnløshed, mundtørhed og forstoppelse. (24, 25) Risikoen for gastrointestinale blødninger kan øges ved samtidig brug af aspirin eller NSAID’er på grund af den antiinflammatoriske effekt på trombocytaggregationen.

ENDOSKOPISK BEHANDLING

Botulinumtoksin

Endoskopisk injektion af botulinumtoksin har i forskellige undersøgelser vist sig nyttig til lindring af brystsmerter. Dosis varierer fra 80 U til 260 U, og den kan injiceres på forskellige steder i esophagus eller ved den gastroøsofageale overgang. Nogle patienter kan få tilbagefald, og i disse tilfælde er det nødvendigt med gentagne injektioner af botulinumtoksin. (26,27)

POEM (peroral endoskopisk myotomi)

POEM (peroral endoskopisk myotomi) er blevet foreslået til behandling af patienter med hyperkontraktile øsofaguslidelser, der er refraktære over for medicinsk behandling, og som har brystsmerter og dysfagi. Der er for nylig blevet rapporteret om succes for patienter med nutcracker-esophagus, diffuse esophageale spasmer og jackhammer-esophagus, selv om der ikke foreligger data om langtidsresultater. (28, 29)

SURGISK BEHANDLING

For patienter med både GERD og jackhammer esophagus er Nissen fundoplikation en alternativ terapeutisk mulighed til PPI’er. Retrospektive undersøgelser har vist forbedring af symptomer og mindsket forringelse af esophageal kontraktilitet. (9) På nuværende tidspunkt anses Hellers myotomi på trods af case reports ikke for at være standardbehandling for patienter med hyperkontraktil lidelse , så risici og fordele ved dette indgreb skal vurderes omhyggeligt.

KONKLUSION

Jackhammer esophagus er en sjælden lidelse af esophageal kontraktilitet. Det kliniske billede hos patienter, der lider af denne lidelse, varierer fra GERD-symptomer til brystsmerter og dysfagi. Guldstandarden til diagnosticering er højopløsende øsofagal manometri. Ifølge kriterierne i den tidligere version af Chicago-klassifikationen indikerer en enkelt ændret bølge en diagnose af jackhammer-esophagus, men ifølge den nye Chicago v.3-version fra 2015 skal der være mindst to bølger med DCI over 8 000 mm Hg/cm/s. For patienter, der har denne lidelse, omfatter den manometriske vej også intrabolustryk og høje amplitude multi-peak høje bølger med høj amplitude, der styrker diagnosen jackhammer esophagus. Ligeledes, og som det er blevet nævnt i større serier, havde en stor del af disse patienter symptomer, der var typiske for GERD, som var refraktær over for behandling med PPI’er, hvilket er i overensstemmelse med de beviser, der tyder på en årsagssammenhæng mellem de to entiteter. Der er ikke enighed om behandling, men det ser ud til, at reduktion af syreeksponering forbedrer symptomer og motoriske forstyrrelser. Hvis de fremherskende symptomer er brystsmerter og dysfagi, bør der også gives behandling med neuromodulatorer og glatmuskelrelaksantia. Kirurgisk og endoskopisk behandling bør forbeholdes patienter med alvorlige og refraktære symptomer.

Finansiering

Denne artikel har ikke modtaget økonomisk støtte.

1. Kahrilas PJ, Ghosh SK, Pandolfino JE. Øsofageale motilitetsforstyrrelser i form af tryktopografi: Chicago-klassifikationen. J Clin Gastroenterol. 2008;42(5):62735.

2. Kahrilas PJ, Bredenoord AJ, Fox M, Gyawali CP, Roman S, Smout AJ, Pandolfino JE & international arbejdsgruppe for højopløsningsmanometri. Chicago-klassifikation af lidelser i den esofageale motilitet, v3.0. Neurogastroenterol Motil (2015) 27(2), 160174.

3. Ghosh SK, Pandolfino JE, Rice J, et al. Forringet deglutitiv EGJ-relaksation i klinisk esophageal manometri: en kvantitativ analyse af 400 patienter og 75 kontroller. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2007; 293(4):G87885.

4. Ghosh SK, Pandolfino JE, Pandolfino JE, Zhang Q, et al. Kvantificering af esophageal peristalsis med højopløsningsmanometri: en undersøgelse af 75 asymptomatiske frivillige. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2006; 290(5):G98897.

5. Jung HY, Puckett JL, Bhalla V, et al. Asynkronitet mellem den cirkulære og den langsgående muskelkontraktion hos patienter med nøddeknækker-esophagus. Gastroenterology. 2005; 128(5):117986.

6. Loo FD, Dodds WJ, Soergel KH, et al. Multipeaked esophageal peristaltic pressure waves in patients with diabetic neuropathy. Gastroenterology. 1985; 88(2):48591

7. Dogan I, Puckett JL, Padda BS, et al. Prævalens af øget øsofageal muskeltykkelse hos patienter med øsofageale symptomer. Am J Gastroenterol. 2007; 102(1):13745.

10. Roman S, Lin Z, Kwiatek MA, et al. Svag peristaltik i esophageal tryktopografi: klassifikation og sammenhæng med dysfagi. Am J Gastroenterol. 2011;106(2):34956.

12. Pandolfino JE, Roman S, Roman S, Carlson D, et al. Distal esophageal spasm in high-resolution esophageal pressure topography: defining clinical phenotypes. Gastroenterology. 2011; 141(2):46975.

13. Roman S, Pandolfino JE, Chen J, et al. Fænotyper og klinisk kontekst af hyperkontraktilitet i højopløsende tryktopografi (EPT). Am J Gastroenterol. 2012;107(1):3745

15. Tutuian R, Castell DO. Kombineret multichannel intraluminal impedans og manometri afklarer øsofageale funktionsafvigelser: undersøgelse af 350 patienter. Am J Gastroenterol. 2004;99(6):10119.

16. Savarino E, Gemignani L, Pohl D et al. Øsofageal motilitet og bolus transit abnormiteter øges parallelt med sværhedsgraden af gastro-øsofageal reflukssygdom. Aliment Pharmacol Ther. 2011;34(4):47686.

18. Hani A, Leguízamo AM, Carvajal JJ, Mosquera-Klinger J, Costa VA. Cómo realizar e interpretar una manometría esofágica de alta resolución. Rev Col Gastroenterol. 2015;30(1).

19. Fass R, Fennerty MB, Ofman JJ, et al. Den kliniske og økonomiske værdi af et kort forløb med omeprazol hos patienter med noncardiale brystsmerter. Gastroenterology. 1998;115(1):429.

20. Achem SR, Kolts BE, MacMath T, et al. Effekter af omeprazol versus placebo ved behandling af ikke-kardielle brystsmerter og gastroøsofageal refluks. Dig Dis Sci. 1997;42(10):213845.

21. Gillman PK. Tricykliske antidepressiva farmakologi og terapeutiske lægemiddelinteraktioner opdateret. Br J Pharmacol. 2007;151(6):73748.

22. Cannon 3rd RO, Quyyumi AA, Mincemoyer R, et al. Imipramin hos patienter med brystsmerter på trods af normale koronarangiogrammer. N Engl J Med. 1994;330(20):14117.

23. Clouse RE, Lustman PJ, Eckert TC, Ferney DM, Griffith LS. Lavdosis trazodon til symptomatiske patienter med esophageale kontraktionsanomalier. Et dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg. Gastroenterology. 1987;92(4):102736.

24. Gillman PK. Tricykliske antidepressiva farmakologi og terapeutiske lægemiddelinteraktioner opdateret. Br J Pharmacol. 2007;151(6):73748.

25. Varia I, Logue E,OConnor C, et al. Randomiseret forsøg med sertralin hos patienter med uforklarlige brystsmerter af ikke-kardiel oprindelse. Am Heart J. 2000;140(3):36772.

26. Nebendahl JCBB, von Schrenck T, et al. Behandling af diffus esophageal spasme med botulinumtoksin: en prospektiv undersøgelse med 6 måneders opfølgning (abstract). Gastroenterology. 1999;116:A802.

27. Miller LS, Pullela SV, Parkman HP, et al. Behandling af brystsmerter hos patienter med ikke-kardielle, ikke-reflux, ikke-akalasi spastiske esophageale motoriske lidelser ved hjælp af botulinumtoksinininjektion i den gastroøsofageale junction. Am J Gastroenterol. 2002;97(7):16406.

28. Khashab MA, Saxena P, Kumbhari V, et al. Peroral endoskopisk myotomi som en platform for behandling af spastiske øsofagale lidelser, der er refraktære over for medicinsk behandling (med video). Gastrointest Endosc. 2014;79(1):1369.