Cellulær

Muskelmyocytten er en celle, der har differentieret sig til den specialiserede funktion at trække sig sammen. Selv om hjerte-, skelet- og glatte muskelceller har mange fælles funktioner, har de ikke alle identiske træk, anatomiske strukturer eller sammentrækningsmekanismer.

Skeletmuskelmyocyt

Skeletmuskelmyoblaster (forstadiemyocytter) differentierer og fusionerer til multinuklede muskelfibre kaldet myofibriller, der opfører sig som en enhed. Disse myofibriller er igen sammensat af overlappende tykke og tynde filamenter (myofilamenter), der er arrangeret i længderetningen i sarkomerer. Forkortning eller sammentrækning af skeletmuskelfibre er således et resultat af en forkortelse af sarkomere. Tykke filamenter består af myosin, som er et proteinpolypeptid. Hvert myosinmolekyle har to kugleformede hoveder, som er involveret i sammentrækningen ved at binde tynde filamenter. Tynde filamenter omfatter actin (indeholder et bindingssted for myosinhovederne), tropomyosin og troponin (består af tre underenheder: troponin T, troponin I og troponin C). Disse sarkomerstrukturer giver skeletmuskulaturen dens tværstribede udseende og er let synlige på elektronmikroskopi.

Skeletale myocytter indeholder også strukturer kaldet T-tubuli, som er forlængelser af myocyttens plasmamembran. De er åbne til det ekstracellulære rum og fungerer til at overføre depolariseringspotentialer til det intracellulære rum, hvilket muliggør koordinerede sammentrækninger. T-tubuli indeholder også dihydropyridinreceptorer, som er afgørende for kontraktion efter myocyttens excitation. Det sarkoplasmatiske retikulum (SR) er en grundlæggende struktur i skeletmuskelmyocytten. Det er stedet for lagring og regulering af calcium (Ca2+) i myocytten. SR indeholder terminale cisterner, som mekanisk kobles med T-tubuli og spændingsfølsomme ryanodinreceptorer, som er kanaler, der frigiver Ca2+. SR har også en Ca2+ -ATPase-kanal, der pumper Ca2+ tilbage til SR fra det intracellulære rum efter excitation. I skeletmuskulaturen binder en T-tubulus to terminale cisterner i et triadearrangement.

Den mest populære model til forståelse af muskelkontraktion er den glidende filamentmodel, som beskriver forkortelse af sarkomere ved tilbagevendende myosin/actin-interaktioner. Under hver interaktion arbejder myosinhovederne for at bringe tilstødende frie actinender tættere på sarkomerens centrum. I den hvilende skeletmuskelmyocyt blokerer tropomyosin myosinbindingsstederne på actin.

1. Når et betydeligt motorisk endeplade-depolariseringspotentiale overskrider skeletmuskelmyocyttens tærskelværdi, afgiver cellen et aktionspotentiale.
2. Dette depolariserende potentiale forplanter sig til T-tubuli og forårsager en konformationsændring i dihydropyridinreceptorerne.
3. De mekanisk koblede terminale cisterner gennemgår også en konformationsændring, hvilket inducerer Ca2+frigivelse fra SR og øget intracellulær Ca2+koncentration.
4. Ca2+ binder til troponin C, hvilket forårsager en konformationsændring i troponin, der flytter tropomyosin fra myosinbindingsstedet på actin. Bemærk: I tilstedeværelse af Ca2+ forbliver troponin C i denne konfiguration og efterlader myosinbindingsstedet på actin tilgængeligt for myosininteraktioner.
5. I begyndelsen er der ikke bundet adenosintrifosfat (ATP) til myosin, hvilket får myosin til at binde sig til actin (permanent mangel på ATP medfører permanent myosin- og actininteraktion og er mekanismen bag rigor mortis).
6. ATP binder derefter myosin og myosin disassocieres med actin.
7. Hydrolyse af dette bundne ATP til ADP plus uorganisk fosfat inducerer en ændring af myosin til “spændt position”. Bemærk: kun ADP forbliver bundet til myosin.
8. Myosinhovedet interagerer derefter med actin på et andet bindingssted.
9. ADP frigives fra myosin, hvilket forårsager en anden ændring, der resulterer i “kraftslaget”. På dette tidspunkt er myosin bundet til actin og vil forblive bundet uden mere ATP.
10. Et andet ATP-molekyle binder myosin. Cyklussen fortsætter og forkorter sarkomeren, mens myosin glider langs actin.

Relaxation sker, når der sker et fald i excitatoriske motoriske endepladepotentialer, et fald i aktionspotentialer og repolarisering af myocytten. Ca2+ bliver sequesteret tilbage i SR af Ca2+ -ATPase-pumper, hvilket mindsker intracellulær . Disse myocytter indeholder også Na+/Ca2+-vekslere på celleoverfladen, der bruger den elektrokemiske Na+-gradient til at udveksle Na+ ind i cellen til gengæld for Ca2+ ud af cellen. Ca2+ dissocieres fra troponin C, og tropomyosin blokerer igen myosinbindingsstederne på actin.

Nogle vigtige punkter at bemærke om sarkomeren på elektronmikroskopi er som følger. Sarkomeren fremstår mellem Z-linjer, og sammentrækning nærmer sig disse Z-linjer. Kontraktion resulterer i en afkortning af både H-båndet (kun tykke filamenter) og I-båndet (kun tynde filamenter). A-båndet (længden af et tykt filament med overliggende tyndt filament) i sarkomeren forbliver altid den samme længde.

Det følgende er bemærkelsesværdige punkter om muskelsammentrækninger. Skeletmuskulaturen er under frivillig kontrol, bortset fra reflekser og diafragmaet under ufrivillig vejrtrækning. Nedre motoriske neuroner innerverer disse myocytter fra rygmarven og reagerer på neurotransmitteren acetylcholin (ACh). Når ACh binder sine receptorer på myocytten, lukkes natrium (Na+) ind i cellen, hvilket forårsager den ovenfor nævnte depolarisering. Den maksimale muskelspænding opstår, når der er en optimal overlapning af tykke og tynde filamenter. Det vil sige, at alle myosinhoveder kan interagere med actin. Hvis muskelfibrene strækkes for meget, mindskes interaktionen mellem tykke og tynde filamenter. Hvis musklen desuden forkortes for meget, fortrænger de store myosinhoveder hinanden, hvilket mindsker myofilamentinteraktionerne. Endelig vil den maksimale hastighed, som en muskelfiber kan trække sig sammen, falde i takt med, at belastningen på musklen øges.

Glatte muskelmyocytter

I lighed med skeletmuskulaturen indeholder glatte muskelceller også tykke og tynde filamenter. I modsætning til skeletmuskulaturen er disse myofilamenter dog ikke organiseret i langsgående sarkomerer, og de indeholder ikke troponin. Manglen på sarkomerer og dermed manglen på striber giver den glatte muskel sit navn. Glatte muskelmyocytter smelter sammen og danner tre typer muskler. De myocytter, der trækker sig sammen som separate enheder, kaldes multiunit glat muskel. De findes i øjets regnbuehinde eller i sædlederne. Multi-unit glat muskel er normalt stærkt innerveret og under autonom kontrol. Glatte muskelceller, der trækker sig sammen, kaldes glat muskulatur med enkelte enheder. De er mere almindelige og kan være til stede i mave-tarmkanalen, blæren og livmoderen.

I modsætning til multi-unit glat muskulatur kommunikerer single-unit glatte muskelceller i høj grad for at opnå koordinerede sammentrækninger. Disse celler er under autonom kontrol og modulering af hormoner eller neurotransmittere. Endelig kan glatte muskelmyocytter differentiere sig til vaskulær glat muskel. Disse celler er også ansvarlige for regulering af blodtrykket.

Mekanismen for glat muskels sammentrækning er forskellig fra den mekanisme, der er beskrevet ovenfor for skeletmuskulaturen. Men i lighed med en skeletmuskelcelle er en stigning i intracellulæret dog den kritiske faktor, der er involveret i muskelkontraktion. Flere mekanismer kan forårsage en stigning i intracellulær i den glatte muskelmyocyt. Depolarisering af myocytten efter ACh binder dets receptorer på celleoverfladen, hvilket efterfølgende åbner spændingsstyret Ca2+-kanaler af L-typen. Åbning af Ca2+-kanaler på myocytmembranen som følge af, at hormonet eller neurotransmitteren binder sin receptor (ligand-gated). Hormoner eller neurotransmittere inducerer frigivelse af Ca2+ fra det sarkoplasmatiske retikulum (SR) gennem inositol 1,4,5-triphosphat (IP3)-styrede Ca2+-kanaler. Uanset mekanismen for øget , forbliver den nedstrøms mekanisme den samme.

2. Ca2+ binder et molekyle kaldet calmodulin.
4. Ca2+-calmodulin-komplekset aktiverer efterfølgende et enzym kaldet myosin light-chain kinase. (Kinaser tjener formålet med fosforylering).
5. Dernæst fosforylerer myosin light-chain kinase (tilføjer en fosfatgruppe) til myosin.
6. Fosforyleret myosin binder sig til actin og begynder kontraktion gennem den krydsbrocyklus, der er nævnt ovenfor under skeletmuskulaturen. Bemærk: Mekanismen for anvendelse af ATP til muskelkontraktion i skeletmuskulaturen er den samme som i glat muskel.
7. Et fald i intracellulær og øget aktivitet af et enzym kaldet myosin light-chain phosphatase (fjerner fosfat fra myosin) giver afslapning.

Intracellulært falder ved at blive pumpet tilbage i SR af ATPasepumper eller af Na+/Ca2+-udvekslere på celleoverfladen.

Note: Hormoner, der producerer kontraktion eller afslapning af glatte muskler, gør det ved at modulere intracellulær eller myosin light-chain phosphatase. For eksempel giver nitrogenoxid afslapning ved at øge myosin light-chain phosphataseaktiviteten.

Hjertemuskelmyocyt

Hjertemuskelmyocyttens fysiologi er mere indviklet end skelet- eller glat muskels fysiologi, selv om den har visse ligheder. Hjertemyocytten indeholder sarkomerer ligesom skeletmuskulaturen og er således tværstribet. Mekanismen for muskelmyocytforkortning er den samme som den ovenfor nævnte skeletmuskel. Kardiale myocytter har unikke strukturer, som er afgørende for, at hjertet fungerer korrekt. Intercalerede skiver, der findes i cellens periferi, opretholder adhæsionen mellem myocytterne. Gap junctions, som findes ved de interkalerede skiver, muliggør elektrisk kommunikation mellem cellerne. Den hurtige spredning af det depolariserende potentiale mellem tilstødende celler bidrager til koordinerede sammentrækninger, hvilket er afgørende for overlevelsen. Hjertemyocytter indeholder også T-tubuli. Men i modsætning til skeletmuskulaturen binder en T-tubulus en terminal cisterna i en dyade-arrangement. Det sarkoplasmatiske retikulum er til stede i hjertemyocytter og har også funktionen som Ca2+-opbevaring.

Aktionspotentialet i en hjertemyocyt er unikt. Det består af en hvilefase kaldet fase 4, som opretholdes af cellens permeabilitet for kalium (K+) ud af cellen. Fase 4 efterfølges af fase 0, som er karakteriseret ved en hurtig opadgående/depolarisering som følge af åbning af spændingsafhængige Na+-kanaler og Na+-indstrømning i cellen. Fase 1 er den indledende repolarisering forårsaget af lukning af Na+-kanaler og åbning af spændingsstyret K+-kanaler. Fase 2 kaldes plateaufasen. I fase 2 trænger Ca2+ ind i cellerne gennem spændings-gaterede Ca2+-kanaler, mens K+ fortsat forlader cellen. Denne balance mellem indadgående og udadgående kationer opretholder plateaufasen. I fase 3 lukker Ca2+-kanalerne, og den hurtige udstrømning gennem åbne K+-kanaler resulterer i repolarisering af cellen.

Hjertemyocytten kan modtage sin stimulus fra hjertets pacemakerceller i SA- eller AV-knuden, His-bundlen, bundle branches eller Purkinjeceller.

1. Aktionspotentialet fra disse celler (generelt SA-knuden og AV-knuden), spreder sig langs hjertemembranen i T-tubuli.
2. Ca2+ trænger ind i cellen i fase 2 gennem Ca2+-kanaler af L-typen.
4. Ca2+-indtrængning inducerer Ca2+-frigivelse fra SR, også kaldet Ca2+-induceret Ca2+-frigivelse.
5. Ca2+-koncentrationerne stiger, og det kan binde Troponin C og forårsage myosin/actin-krydsbrocykling som nævnt ovenfor i afsnittet om skeletmyocytter.
6. Relaxation sker, når Ca2+ optages i SR af Ca2+-ATPase-pumper eller af Na+/Ca2+-udvekslere på cellemembranen.

Hjertemuskelspænding og evnen til at trække sig sammen er direkte proportional med den intracellulære Ca2+-koncentration. Faktorer, der øger intracellulær Ca2+, medfører således en stigning i kontraktionskraften. Ved øget hjertefrekvens begynder Ca2+ f.eks. at samle sig i myocytten, hvilket også resulterer i stærkere hjertekontraktioner. Preload er en betegnelse for det endediastoliske volumen (klassisk relateret til højre atrialtryk). Når mere blodvolumen fylder et hjertekammer, strækker myocytterne sig, hvilket resulterer i kraftigere sammentrækninger. Dette fænomen kaldes Frank-Starling-forholdet og kan være forbundet med en strækinduceret stigning i Ca2+-koncentrationen. Dette forhold stemmer overens med det venøse tilbageløb til hjertet og hjertets hjertemængde. Efterbelastning er det tryk, som myocytterne skal trække sig sammen imod. Den maksimale kontraktionshastighed falder med øget efterlast.