Abstract

Hungry Bone Syndrome refererer til alvorlig og langvarig hypokalcæmi og hypofosfatæmi efter parathyroidectomi hos patienter med hyperparathyreoidisme. Vi præsenterer et tilfælde af en attenårig kvinde med en fireårig historie af hyporexi, polydipsi, vægttab, væksthæmning og dårlige akademiske præstationer. Den diagnostiske udredning viste primær hyperparathyroidisme med hypercalcæmi på 13,36 mg/dL, et PTH-niveau på 2551 pg/mL, knoglebrune tumorer og mikrokalcifikationer inden for pancreas og nyrer. Ultralydsundersøgelse af halsen afslørede et parathyreoideaadenom på 33 × 14 × 14 mm, som også blev identificeret ved 99Tc-sestamibi-scanning. Knogledensitometri viste nedsatte -Score-værdier (samlet lumbale -Score på -4,2). Der blev foretaget en højre hæmithyroideektomi og højre nedre parathyroideektomi. Patologisk undersøgelse viste et atypisk parathyreoideaadenom på 3,8 g vægt og 2,8 cm i diameter. Efter operationen udviklede hun hypokalcæmi med tetani og QTc-intervalforlængelse. Patienten havde brug for 3 måneders oral og intravenøs calciumtilskud på grund af Hungry Bone Syndrome (HBS). Efter 42 måneder er hun stadig under oral calciumbehandling. Normalt varer HBS mindre end 12 måneder. Derfor foreslår vi betegnelsen “Protracted HBS” for patienter med særlig langvarig helbredelse på 1 år. Vi præsenterer en litteraturgennemgang af diagnosen, patofysiologien og behandlingen af HBS.

1. Introduktion

The Hungry Bone Syndrome (HBS) blev først beskrevet af Albright og Reifenstein i 1950 hos patienter med hyperparathyroidisme med en alvorlig og langvarig hypokalcæmi efter parathyroidectomi .

De fleste HBS-definitioner tager hensyn til kliniske manifestationer af hypokalcæmi og biokemiske variabler, herunder hyperparathyroidisme, der kræver kirurgi, hypofosfatæmi og hypomagnesiæmi. Nogle forfattere betegner HBS, når patienter udvikler postoperativ hypokalcæmi (<8,5 mg/dL), en samtidig uorganisk fosfatværdi på <3,0 mg/dL , og hypokalcæmi længere end 4 dage, der kræver calciumtilskud, på trods af optimering af understøttende behandling med normale D-vitaminniveauer .

Parathyreoideahormon (PTH) og calcitriol (1α,252D3) regulerer calcium- og fosfathomøostase. PTH udskilles som reaktion på hypocalcæmi efter at være blevet registreret af den parathyroide calcium-sensoriske receptor (CaSR) . PTH-receptorer findes hovedsagelig i nyre- og knoglevæv , og når de aktiveres, øger de calciumudstrømningen fra knoglevævet og mindsker den renale udskillelse for at opretholde normale serumcalciumkoncentrationer. HBS-patofysiologien begynder med forhøjet PTH-produktion (primær, sekundær eller tertiær hyperparathyroidisme), som øger knoglemetabolismen og calciumomsætningen, hvilket fører til forhøjede serumcalciumniveauer. Behandling af primær hyperparathyroidisme kræver ofte kirurgisk resektion af et adenom, hvilket medfører et pludseligt stop i knogleomsætningen. Som følge heraf ses en markant udtømning af serumcirkulerende calcium, fosfat og magnesium på grund af knogleremineralisering .

De mest almindelige ætiologier, der er forbundet med HBS, er sekundær og primær hyperparathyroidisme . Andre mindre hyppige årsager er parathyreoideacarcinom, lægemidler, multipel endokrin neoplasi og metastatisk prostatacancer .

Her præsenterer vi et klinisk tilfælde af et usædvanligt langvarigt HBS udviklet hos en kvindelig patient med primær hyperparathyroidisme efter kirurgisk behandling af et atypisk adenom.

2. Case Presentation

En 18-årig tidligere sund kvinde præsenterede sig på vores institution efter en fireårig historie med hyporexi, polydipsi, vægttab, væksthæmning og dårlig akademisk præstation. En måned før præsentationen afslørede en ambulant laboratorieanalyse forhøjet serumkalcium og parathyroidhormon (PTH). Hun havde ingen anden væsentlig personlig eller familiemæssig historie.

Hun blev indlagt på vores hospital i februar 2010. Ved fysisk undersøgelse var hendes højde 1,40 m og vægt 30 kg. Hendes vitale tegn var inden for normale grænser. Hun præsenterede sig med en markant cervikal kyfose.

Relevante laboratorieresultater viste hypercalcæmi (13,36 mg/dL, normal 8,6-9.9 mg/dL), forhøjet PTH (2551 pg/mL, normal 12-88 pg/mL), forhøjet alkalisk fosfatase niveau (4410 IU/L, normal 34-104 IU/L), hypercalciuri (urinkalcium på 213 mg/24 H, normal 100-250 mg/24 H), lav kreatinin clearance (25.84 mL/min/1,73 m2, normalt ≥90 mL/min/1,73 m2) og lavt cirkulerende 25D3-niveau (13 ng/mL, normalt 30-100 ng/mL). Laboratoriefundene ved indlæggelse på hospitalet og ved sidste opfølgningsbesøg er opsummeret i tabel 1. Den biokemiske tilgang blev yderligere suppleret med prolaktin 12,6 ng/mL, FSH 4,4 mIU/mL, LH 17 mIU/mL, østradiol 36,13 pg/mL, T3 1,78 nmol/L, T4 69,33 nmol/L, TSH 1,85 μUI/mL, thyroglobulin 5,7 ng/mL, ACTH 19 pg/mL og morgenkortisol 15,76 μg/dL, alle inden for de normale grænser.

Skeletale røntgenbilleder viste kranie med “salt og peber”-læsioner, vertebrale kompressionsfrakturer, brune tumorer inden for venstre humerus og profuse forkalkninger inden for pancreas og nyrer (Figur 1). Patienten henviste ikke til abdominalsmerter eller nogen symptomatologi relateret til endokrin og exokrin pancreasinsufficiens. Elektrokardiogrammet var ubeskriveligt. Abdominal ultralyd afslørede nyresten, der forårsagede bilateral dilatation af nyrebækkenet. Ultralydsundersøgelse af halsen viste mikrokalcifikeringer inden for en stor ekkogen masse på 33 × 14 × 14 mm bag den højre skjoldbruskkirtellap, Figur 2. En 25 mCi 99Tc-sestamibi-scintigrafi viste persistens af radionuklidmaterialet efter 120 minutter i den nederste højre parathyreoideakirtel på samme sted som den masse, der var vist på US-scanningen, figur 3. Knogletæthedsmåling viste nedsatte -Score-værdier (samlet lumbale -Score på -4,2), Tabel 2. Der blev diagnosticeret primær hyperparathyroidisme sekundært til en stor parathyroidtumor.

(a)

(b)

(a)
(b)

Figur 1

Abdominalt computertomografi (CT) ved indlæggelsen. (a) Diffuse pancreatiske forkalkninger; (b) bilaterale nyreforkalkninger på aksial computertomografi. Fundene er markeret med hvide pilehoveder.

(a)

(b)

(a)
(b)

(a)

(b)

(a)
(b)

Figur 3

Nakkeskintigrafi med 25 mCi af 99Tc-sestamibi med 0′- og 120′-udvaskningssekvenser. (a) 2010-optagelsesscintigrafi. 120′ udvaske-sekvens viser restkapitation fra højre nedre thyreoidealap, hvilket tyder på et parathyreoideaadenom. (b) 2013 postparathyroidektomi kontrolscintigrafi. 120′ wash-out-sekvens viser ingen tydelig residuel kapitation. Fund er markeret med hvide pilhoveder.

For HBS-profylakse fik hun før operationen 400.000 IE D2-vitamin (Drisdol) (ergocalciferol) og 1 mg calcitriol. Der blev foretaget højre hæmithyroideektomi med højre nedre parathyroideektomi. En tumor på 2,8 cm med en vægt på 3,8 g blev reseceret. Patologisk revision rapporterede en fokal læsion, der indeholdt parathyreoideavæv; den infiltrerede knudekapslen uden at trænge ud over den, og diagnosen var i overensstemmelse med et atypisk parathyreoideadenom. To lymfeknuder viste follikulær hyperplasi. Trods indgift af D-vitamin (50.000 om ugen) og calcitriol 0,75 mg om dagen efter operationen nåede 25-hydroxyvitamin D-niveauet aldrig en værdi over 30. 1,25-dihydroxyvitamin D blev ikke målt.

Postoperativ laboratorieanalyse viste PTH-værdier på 31,3 pg/mL, serumkalcium på 8,5 mg/dL, fosfat på 1,9 mg/dL og magnesium på 1,8 mg/dL; ved fysisk undersøgelse viste hun distale kontrakturer i de øvre ekstremiteter, oromandibulær dystoni, Chvostek- og Trousseau-tegn og QTc-intervalforlængelse. PTH-niveauerne nåede op på 48,6 pg/mL efter 1 måned, samtidig med en hypofosfatæmi på 2,7 mg/dL. Ved den sidste opfølgning var PTH-serumniveauerne mellem 80 og 90 pg/mL, tabel 2. Hun udviklede en langvarig og alvorlig HBS, der krævede 3 måneder med oral og intravenøs calciumsupplering. Den intravenøse calciuminfusion blev stoppet tre måneder senere. Høje PTH-niveauer med hypokalcæmi, men også hypofosfatæmi udelukkede hypoparathyroidisme. Der blev derfor stillet diagnosen “langvarig” HBS. Under hendes hospitalsindlæggelse gennemgik hun to episoder af lithotripsy som behandling af nyrestenene. Serumkalcium-, fosfat- og magnesiumniveauer under indlæggelsen og opfølgningen er vist i figur 4.

(a)

(b)

(c)

(a)
(b)
(c)

Figur 4

(a) Korrigeret serumkalcium under indlæggelse og som ambulant patient. (b) Serumfosfatværdier under indlæggelse og som ambulant patient. (c) Serum magnesiumværdier under indlæggelse og som ambulant patient. området repræsenterer referenceværdier. stiplet linje repræsenterer behandlingsstart, som fortsatte efter sidste medicinske vurdering på vores institution.

Efter 42 måneders behandling blev knogletæthedsscorerne forbedret inden for de normale grænser, Tabel 2. Som ambulant patient siden 2010 har hun i gennemsnit modtaget 1197 mg oral elementært calcium, 1600 enheder D-vitamin og 3 gram magnesiumsulfat om dagen. Hun blev holdt under nøje medicinsk evaluering som ambulant patient. Desværre stoppede patienten i november 2013 med at komme til vores institution uden nogen klar årsag, Tabel 1.

3. Diskussion

Vi beskrev et tilfælde af “Protracted” HBS hos en kvindelig patient efter parathyroidectomi for primær hyperparathyroidisme forårsaget af et atypisk parathyroid adenom. Den primære hyperparathyroidisme forblev udiagnosticeret i mindst 4 år og blev kompliceret af forekomsten af brune tumorer, alvorlig osteoporose, nefrocalcinose og kort statur.

Postoperativ hypokalcæmi efter parathyreoidektomi kunne være forbundet med mange årsager. Nogle almindelige årsager er forbigående hypoparathyroidisme på grund af omfattende kirurgisk fjernelse af biskjoldbruskkirtler, afbrydelse af blodforsyningen til de resterende biskjoldbruskkirtler, radikal halsudforskning og større remineralisering af knogle som i HBS . De vigtigste kendetegn, der fremmer diagnosen hypoparathyroidisme i forhold til HBS, er omfanget af operationen, bilateral nakkeeksploration eller tidligere nakkekirurgi. Også hypoparathyroidisme præsenterer sig normalt med hypokalcæmi og hyperfosfatæmi . HBS er forbundet med høje og langvarige behov for calcium- og D-vitamintilskud med normale eller høje PTH-niveauer .

Den manglende konsensus om definitionen af HBS hindrer sammenligning af rapporterede tilfælde, validering af risikofaktorer, bestemmelse af sværhedsgrad og prognoseprædiktorer, forslag til profylakseregimer og afgrænsning af behandlingsmål samt opløsningskriterier .

Kliniske og laboratoriemæssige risikofaktorer for HBS er ældre alder, vægt og volumen af resected parathyroid kirtler, forhøjet alkalisk fosfatase, tegn på betydelig knoglesygdom og blodurinstof nitrogen . Længden af hospitalsindlæggelse er blevet forbundet med sværhedsgraden af hypokalcæmi .

For at forhindre HBS foreslår nogle forfattere behandling med bisfosfonater i primær og sekundær hyperparathyroidisme ; denne tilgang kan imidlertid forsinke knogleomdannelsen .

Læsionen resected fra vores patient var kompatibel med atypisk adenom, fordi den præsenterede kapselinvasion uden at overskride sine grænser, resten af det kirurgiske stykke blev analyseret finde normal skjoldbruskkirtel og lymfeknuder uden invasion. Ifølge Verdenssundhedsorganisationens kriterier (WHO, 2004) henviser et atypisk adenom til store kirtler med enten overskydende mitotiske celler og tumorkapselinvasion uden at overskride dens grænser eller med udtalt fibrotisk delingsmønster. Det er hverken forbundet med spontan tumornekrose eller vaskulær invasion til det omgivende væv . Disse patologiske karakteristika har normalt været forbundet med et benignt forløb med hensyn til overlevelse. Prøver af parathyreoideacarcinom er blevet associeret med udviklingen af HBS .

På grund af den sporadiske karakter, symptomernes sværhedsgrad og den unge alder ved præsentationen kunne genetiske abnormiteter mistænkes som årsag til denne kliniske præsentation, såsom gevinst af funktion af protoonkogener (f.eks. gr. cyclinD1/PRAD1) eller inaktivering af tumorsuppressorgener (e. gr. MEN1, multipel endokrin neoplasi 1).

Primær hyperparathyroidisme (PHPT) er det mest almindelige træk ved MEN1 og forekommer hos ca. 90 % af MEN1-patienterne . De PHPT hovedmanifestationer, der er rapporteret som en del af MEN1 syndromet, er tidligere alder ved debut (20 til 25 år mod 55 år), demineralisering og/eller tilbagevendende nyresten , fund, der er i overensstemmelse med præsentationen af vores patient. Normal laboratorieanalyse udelukkede funktionelt hypofyseadenom på dette tidspunkt; hun vil dog fortsat være under nøje observation.

Da patienten ikke henviste til nogen symptomatologi for mistanke om et funktionelt pancreas/gastrointestinal (GI) adenom, blev der ikke udført yderligere biokemiske analyser. Der blev ikke fundet nogen tydelige pancreatiske tumorer på den abdominale CT.

Kliniske manifestationer af hypokalcæmi i HBS spænder fra relativt benigne symptomer som svaghed, hovedpine, paræstesier, ileus, malabsorption og muskelkramper til livstruende træk som arytmier, kramper, larynxstridor, tetani og åbenlys alvorlig hjertesvigt . Vores patient præsenterede hovedsageligt muskuloskeletale manifestationer.

Hos patienter med HBS bør serumelektrolytter, såsom calcium, fosfat og magnesium, overvåges forsigtigt i de første postoperative timer og dage, da der kan opstå alvorlige elektrolytforstyrrelser . Under indlæggelsen havde patienten brug for op til 1289 mg elementært calcium IV pr. dag eller 42,9 mg/kg elementært calcium IV. Behandlingen af hypokalcæmi er baseret på oral og intravenøs calciumerstatning. Rapporterede daglige behov for calcium hos patienter med alvorlig hypokalcæmi varierer fra 6 til 16 g elementært calcium pr. dag .

Den foretrukne calciumadministrationsvej afhænger af tegn og symptomers sværhedsgrad, hurtighed af udbruddet af manifestationer og serumcalciumniveauer . Oralt calciumtilskud kan med rimelighed anvendes til patienter med milde symptomer og serumkalciumkoncentrationer på over 7,5 mg/dL. Intravenøs behandling er nødvendig for patienter med calcium under dette niveau eller forlænget QTc-interval på elektrokardiogrammet og kan være nødvendig for de tilfælde, der i øjeblikket ikke er i stand til at sluge eller absorbere oral calcium .

Intravenøs calciumgluconat foretrækkes frem for calciumchlorid på grund af dets lavere association med lokal irritation. Til akut hypokalcæmibehandling bør en eller to 10 mL ampuller 10% calciumgluconat (10 mL af en 10% opløsning = 93 mg elementært Ca eller 1 ampul) fortyndes i 50-100 mL 5% dextrose eller saltvand for at infundere det over 10 minutter . Når patienten er stabil, fortsættes calciuminfusionen ved at tilsætte 10 ampuller calciumgluconat (100 mL 10 % calciumgluconat) til 1000 mL normal saltvand eller 5 % dextrose, hvilket giver en opløsning, der indeholder 1 mg/mL elementært calcium . Typiske patientbehov er 0,5 til 1,5 mg/kg elementært calcium pr. time . Under hele indlæggelsen havde patienten brug for op til 43 113,6 mg elementært calcium oralt om dagen (svarende til 108 tabletter med 1 g calciumcarbonat; hver tablet indeholder ca. 400 mg elementært calcium).

I HBS er det vigtigt at vurdere cirkulerende serummagnesium- og fosfatkoncentrationer, når den hyperparathyroide tilstand er løst, når den er løst. Betydelig hypomagnesiæmi og hypofosfatæmi kan udvikle sig og forevige hypokalcæmi . Selv om mild hypomagnesiæmi sædvanligvis er asymptomatisk, kan kronisk mangel være forbundet med forskellige komorbiditeter som f.eks. arytmier, hypertension og øget progression af nyresygdom . Magnesiumniveauer efter parathyroidektomi kan falde sekundært til øget knoglemineralisering, hvilket medfører en lavere PTH-sekretion og en relativ vævsspecifik modstand, hvilket øger risikoen for alvorlig hypokalcæmi. Derfor bør magnesium også suppleres .

Hypofosfatæmi i HBS skyldes sandsynligvis en stigning i knogleoptagelsen for at lette matrixremineraliseringen . Indgivelse af fosfat til patienter med HBS undgås generelt, fordi fosfat kan udfælde med calcium og dermed sænke den cirkulerende calciumkoncentration yderligere. Fosfatadministration er forbeholdt de patienter, der har mindre end 1,0 mg/dL og alvorlige symptomer såsom muskelsvaghed eller hjertesvigt . Fosfattilgængeligheden øges sekundært til den intestinale virkning af D-vitamin.

HBS varighed er blevet defineret som den tid, det tager at remineralisere skelettet og/eller ophør af yderligere calciumtilskud , hvilket fremgår af normalisering af knogleomsætningsmarkører, heling af radiologiske træk af osteitis fibrosa cystica og brune tumorer og betydelig tilvækst i knoglemasse. På grund af manglende konsensus om definitioner for HBS-længde tager vi hensyn til to af de mest citerede udtryk, der findes i HBS-relateret litteratur: genopretning af knoglemineraltæthed (BMD) og calciumtilskudslængde.

Med hensyn til HBS-opløsning med BMD-normaliseringskriterier varede HBS fra 4,5 til 16 måneder med en median på 10 måneder (Tabel 3). Kalciumsupplering er blevet rapporteret i hele 0,5 måneder til 12 måneder, med en median på 5,1 måneder. . På grundlag af disse oplysninger varer HBS mellem 10 og 12 måneder. Vi foreslår derfor udtrykket “Protracted Hungry Bone Syndrome” for at henvise til de tilfælde med en særlig langvarig genopretning, der tager mere end et år.

I en case-serie af patienter med HBS forbedrede parathyroidektomi scoren for knoglemineraltæthed (BMD) i femurhalsen fra 35 til 131 % i 1 år efter operationen, under hensyntagen til basale BMD-værdier, der varierede fra 0.234 til 0,564 g/cm2 og 1 års opfølgningsværdier på 0,541-0,942 g/cm2 . Den betydelige genopretning fra baselinepatologiske fund til den værdi over normalen, der blev fundet hos vores patient, er i overensstemmelse med tidligere rapporteret BMD-genopretning (tabel 3). Der blev kun foretaget knogletæthedsmålinger ved indlæggelse på hospitalet og tre år efter operationen som ambulant patient (tabel 2). De faktorer, der bidrager til denne imponerende BMD-forbedring i vores tilfælde, var opløsningen af primær hyperparathyroidisme og de store mængder calcium og D-vitamin, der blev administreret i over 42 måneder for at behandle HBS.

Så vidt vi ved, er det tilfælde, der præsenteres her, et af de længste HBS, der er rapporteret. På trods af de beskrevne HBS-kriterier, der kræver genopretning af knogleremineralisering, mener vi, at vores patient stadig har HBS, baseret på det faktum, at hun fortsætter med oral calcium- og magnesiumtilskud for at opretholde normale serumniveauer, normalt cirkulerende D-vitamin og normale høje PTH-niveauer.

4. Konklusion

HBS er en konsekvens af hyperparathyreoidisme efter parathyroideektomi. Det er en sjælden årsag til hypokalcæmi, hypofosfatæmi og hypomagnesiæmi, som kræver en passende behandling for at undgå komplikationer i de akutte og kroniske scenarier. Vi foreslår udtrykket “Protracted Hungry Bone Syndrome” for at henvise til de tilfælde med et særligt langvarigt helbredelsesforløb, der tager mere end et år.

Interessekonflikter

Der blev ikke rapporteret nogen økonomiske interesser af forfatterne, ej heller nogen interessekonflikter.

Autors bidrag

Óscar Alfredo Juárez-León og Miguel Ángel Gómez-Sámano har bidraget ligeligt til dette arbejde.

Anerkendelser

Óscar Alfredo Juárez-León ønsker at anerkende Gabriel Juarez og Guadalupe Leon for deres støtte. Miguel Ángel Gómez-Sámano ønsker at takke Luz del Carmen Abascal Olascoaga for hendes støtte.