Nanopartikel albuminbundet paclitaxel (nab-paclitaxel) blev godkendt i 2005 til behandling af metastatisk brystkræft, primært på grundlag af et fase III-forsøg, der sammenlignede hver tredje uge indgivelse af nab-paclitaxel 260 mg/m2 som en 30-minutters infusion med standard paclitaxel (s-paclitaxel) 175 mg/m2 som en 3-timers infusion. Det primære endepunkt, den samlede responsrate, blev forbedret med nab-paclitaxel (33 % mod 19 %), ligesom mediantiden til tumorprogression (23 mod 16,9 uger; tabel 1). Selv om nab-paclitaxel gav en kortere infusionstid og udeladelse af præmedicinering, var det forbundet med mere grad 3 perifer sensorisk neuropati (PSN; 10 % v 2 %; P < .001) sammen med kvalme og diarré.1

TABEL 1. Resultatdata for forsøg med Nab-Paclitaxel ved metastatisk brystkræft

Et efterfølgende fase II-forsøg med 302 patienter med metastatisk sygdom tydede på, at et ugentligt doseringsskema kunne være at foretrække. I dette studie sammenlignede man to doser nab-paclitaxel (150 og 100 mg/m2), der blev administreret på dag 1, 8 og 15 i en 28-dages cyklus, med en højere dosis nab-paclitaxel (300 mg/m2) og docetaxel (100 mg/m2), der blev administreret hver 3. uge (tabel 1). Den samlede responsrate efter investigatorens vurdering var forbedret med begge de ugentlige nab-paclitaxel-skemaer sammenlignet med skemaerne hver 3. uge med enten nab-paclitaxel eller docetaxel. Patienterne i nab-paclitaxel 150 mg/m2-gruppen oplevede også en forbedret progressionsfri overlevelse sammenlignet med patienterne i docetaxel-gruppen (median 12,9 vs. 7,5 måneder).2 Desuden var den samlede medianoverlevelse forbedret med ugentlig nab-paclitaxel 150 mg/m2 sammenlignet med 100 mg/m2 (33,8 vs. 22,2 måneder).3 Da ugentligt nab-paclitaxel 150 mg/m2 senere blev sammenlignet med ugentligt s-paclitaxel 90 mg/m2 og ixabepilon 16 mg/m2 (alle administreret sammen med bevacizumab) i et fase III-forsøg, viste nab-paclitaxel imidlertid ikke overlegenhed i forhold til ugentligt s-paclitaxel (progressionsfri overlevelse, 9,3 v 11 måneder) og var forbundet med større toksicitet.4 Som følge heraf har nab-paclitaxel haft begrænset nytteværdi i metastaserende omgivelser.

I neoadjuvante omgivelser har to randomiserede fase III-forsøg sammenlignet nab-paclitaxel med s-paclitaxel som en del af konventionelle sekventielle taxan-anthracyclinregimer.5,6 I GeparSepto-forsøget (GBG 69) blev 1 229 kvinder med cT1 eller cT2-T4 primær brystkræft med høj risiko randomiseret til at modtage fire cyklusser med enten nab-paclitaxel eller s-paclitaxel på dag 1, 8 og 15 hver 21. dag efterfulgt af epirubicin og cyclophosphamid i fire cyklusser (tabel 2). På grundlag af en planlagt interimssikkerhedsanalyse blev startdosis af nab-paclitaxel 150 mg/m2 reduceret til 125 mg/m2 på grund af uacceptable rater af PSN og behandlingsafbrydelser. Patienter med human epidermal vækstfaktorreceptor 2 (HER2)-positive kræftformer modtog trastuzumab og pertuzumab samtidig med kemoterapi efterfulgt af trastuzumab efter operation for at fuldføre et års HER2-orienteret behandling. I den første rapport fra GeparSepto blev patologisk komplet respons (pCR) øget med nab-paclitaxel (38,4 % mod 29,0 %), og denne effekt blev bevaret efter startdosisreduktionen. Eksplorative subgruppeanalyser tydede på, at forbedringen i pCR var begrænset til patienter med den trippelnegative subtype: denne gruppe havde en absolut stigning på 22 % i pCR med nab-paclitaxel sammenlignet med s-paclitaxel (48 % vs. 26 %). Selv om den samlede pCR-procentdel var højere hos patienter med HER2-positive tumorer (62 % v 54 %), var forskellene ikke statistisk signifikante (P = .13).5 Samlet set antydede disse indledende resultater en potentiel rolle for nab-paclitaxel i tidlig fase af triple-negativ brystkræft (TNBC).

TABEL 2. pCR-data for forsøg med neoadjuverende Nab-Paclitaxel i tidlig brystkræft

De første resultater fra det andet fase III-forsøg viste imidlertid ikke nogen forbedring i pCR hos patienter med TNBC. I ETNA-forsøget (Evaluating Treatment with Neoadjuvant Abraxane) blev 695 kvinder med mindst cT2-sygdom randomiseret til fire cyklusser med nab-paclitaxel 125 mg/m2 eller s-paclitaxel 90 mg/m2 på dag 1, 8 og 15 hver 28. dag efterfulgt af en antracyklinregime efter lægernes valg (tabel 2). Denne undersøgelse, som var begrænset til patienter med HER2-negativ sygdom, viste ingen signifikant forskel i pCR mellem de to grupper (22,5 % mod 18,6 %). Som forventet var pCR-procenten højere hos de 219 patienter med TNBC, men den var ens i begge arme (41,3 % v 37,7 %).6 Heldigvis gav begge undersøgelser mulighed for efterfølgende evaluering af langtidsresultater, som er nødvendige for i sidste ende at definere nab-paclitaxels rolle i neoadjuverende behandlinger.

Da GeparSepto var designet til at påvise en beskeden målsætning om en stigning i pCR fra 33 % til 41 % på tværs af de undertyper, der indgik i forsøget, havde undersøgelsen en relativt stor stikprøvestørrelse, der gav mulighed for en tilstrækkelig powered analyse af invasiv sygdomsfri overlevelse (iDFS) og korrelation af patologisk responsstatus med iDFS.5 I den artikel, der ledsager dette læserbrev, præsenterer Untch et al.7 de planlagte tid-til-hændelse iDFS-analyser af GeparSepto, som skulle fortsætte, når der var indtruffet ca. 248 iDFS-hændelser; denne plan ville give 80 % effekt til at påvise en hazard ratio (HR) på 0,70. Med en medianopfølgningstid på 49,6 måneder var der rapporteret 100 hændelser med nab-paclitaxel sammenlignet med 143 med s-paclitaxel (HR, 0,66; log-rank P = 0,0015), hvilket svarede til en klinisk betydningsfuld absolut forbedring i 4 års iDFS på 7,7 % (76,3 % til 84 %) med nab-paclitaxel. Reduktion af startdosis mindskede ikke iDFS-fordelen ved nab-paclitaxel (HR før dosisreduktion, 0,65; HR efter dosisreduktion, 0,67). Den langsigtede fordel ved nab-paclitaxel var påfaldende ensartet på tværs af de præspecificerede undergrupper. HR’erne var 0,66 og 0,67 i henholdsvis den trippelnegative undergruppe og i den hormonreceptorpositive/HER2-negative undergruppe. Blandt patienterne med HER2-positiv status havde patienterne med hormonreceptor-positiv sygdom en HR på 0,68, og patienterne med hormonreceptor-negativ sygdom havde en HR på 0,50. Andre sekundære endepunkter (begivenhedsfri overlevelse, DFS og distant DFS) gav lignende konsistente resultater. Selv om der blev rapporteret numerisk færre dødsfald i nab-paclitaxel-armen (63 v 74), var der ingen statistisk signifikant forskel i den samlede overlevelse (HR, 0,82; log-rank P = .2603).7

Som forventet havde væsentligt færre patienter med pCR-status end patienter med restsygdom iDFS-hændelser (8,9 % v 25,6 %). Af interesse er det, at selv om der var minimale forskelle i iDFS i henhold til formuleringen af paclitaxel hos patienter med pCR (HR, 0,86; log-rank P = .658), var der væsentligt færre iDFS-hændelser blandt patienter med ikke-pCR-status i nab-paclitaxel-kohorten (HR, 0,67; log-rank P = .015), hvilket tyder på, at patienter med restsygdom fik større fordel af nab-paclitaxel end af s-paclitaxel. I undergruppeanalyser oplevede patienter med TNBC, der havde statistisk signifikante forbedringer i pCR, også en forbedret iDFS, hvilket understøtter den potentielle surrogatvirkning af pCR for langtidsresultater i denne population. Der blev imidlertid påvist en lignende reduktion i risikoen for iDFS-hændelser i de andre undertyper, hvor der ikke var påvist en signifikant stigning i pCR7 . Således er en manglende væsentlig forøgelse af pCR måske ikke en passende målestok til brug for no-go beslutninger i forbindelse med udvikling af nye midler til tidlig brystkræft.

I betragtning af den tilsyneladende fordel på tværs af subtyperne er det vigtigt at overveje sikkerhedsdataene for nab-paclitaxel 125 mg/m2 dosis i forhold til s-paclitaxel, især med hensyn til PSN, den mest problematiske toksicitet i forbindelse med indgivelse af ugentlig paclitaxel. I 2017 blev der offentliggjort en detaljeret analyse af toksicitetsdataene fra GeparSepto sammen med de kriterier for dosisændring efter ændringen, der blev anvendt for nab-paclitaxel-kohorten, som forsinkede behandlingen mindst 1 uge for PSN af grad 2, reducerede de efterfølgende doser til 100 mg/m2 og ændrede skemaet til administration i 3 ud af 4 uger. Nab-paclitaxel blev stoppet, hvis PSN ikke blev reduceret til grad 1 inden for 3 uger, og det blev afbrudt i alle tilfælde af grad 3 eller 4 PSN.8 Når disse kriterier blev anvendt, var en startdosis på nab-paclitaxel 125 mg/m2 stadig forbundet med næsten dobbelt så stor forekomst af grad 2 PSN som rapporteret i s-paclitaxel-gruppen (30,9 % mod 16,1 %) og næsten tre gange så stor forekomst af grad 3 eller 4 PSN (8,3 % mod 2,7 %). Selv om mediantiden for forbedring fra grad 2 til 4 PSN til grad 1 PSN var ens i de to grupper (6 v 7 uger), er vedvarende grad 1 PSN stadig problematisk for overlevende.7

På trods af stigningen i PSN kræver den betydelige og konsekvente forbedring af iDFS, der blev rapporteret i GeparSepto, at man overvejer den kliniske indvirkning af resultaterne på de nuværende neoadjuvante regimer i de højrisikopopulationer, der blev rekrutteret til undersøgelsen. De HER2-positive kohorter, der blev behandlet med samtidig indgift af trastuzumab, havde bedre resultater end deres HER2-negative modparter. Patienter, der fik nab-paclitaxel i forhold til s-paclitaxel, havde en 4-års absolut forbedring af iDFS på 4 % i den hormonreceptor-positive kohorte (88,6 % mod 92,5 %) og 8 % i den hormonreceptor-negative kohorte (81,7 % mod 89,6 %).7 KATHERINE-forsøget viste for nylig, at adjuverende trastuzumab emtansine (T-DM1) gav en betydelig fordel med hensyn til at reducere iDFS-hændelser (ustratificeret HR, 0,50; P < .001) hos patienter med HER2-positiv brystkræft og resterende invasiv kræft efter neoadjuverende behandling.9 Vedvarende PSN fra neoadjuverende nab-paclitaxel 125 mg/m2 kan udelukke administration af T-DM1 eller fremskynde udviklingen af grad 2 PSN med T-DM1, hvilket ville resultere i reduceret eksponering eller tidlig afbrydelse. Af denne grund synes den kliniske nytte af nab-paclitaxel i den nuværende behandling af HER2-positiv brystkræft begrænset.

I den HER2-negative population berettiger den klinisk betydningsfulde absolutte forbedring af 4-års iDFS på 9 %, uanset hormonreceptorstatus (69,7 % v 78,8 % i hormonreceptor-negativ status og 72,1 % v 81,1 % i hormonreceptor-positiv status) imidlertid til at overveje nab-paclitaxel. I TNBC er det uløste spørgsmål om carboplatin som en komponent i neoadjuvant terapi en forvirrende faktor. GeparSixto,10 Cancer and Leukemia Group B study 40603,11 og BrighTNess12 -forsøgene viste konsekvent en betydelig stigning i pCR ved tilsætning af carboplatin til s-paclitaxel, men en forbedring af langtidsresultaterne ved tilsætning af carboplatin er endnu ikke endeligt påvist. Toksicitetsdata fra Brightness var bemærkelsesværdige med hensyn til reducerede rater af rapporteret PSN under administration af anthracyklin-komponenten efter tilføjelse af carboplatin til s-paclitaxel, hvilket tyder på, at der kan opnås øgede rater af pCR uden at øge PSN ved hjælp af Brightness-behandlingsalgoritmen. På baggrund af de langsigtede GeparSepto-data bør læger, der ikke inkorporerer carboplatin til TNBC på grund af manglen på overbevisende data om langtidseffekt, overveje nab-paclitaxel som et alternativ til s-paclitaxel. Ligeledes kan patienter med højrisiko-, hormonreceptor-positiv sygdom, der opfylder GeparSepto-kriterierne, også overvejes som kandidater til substitution af nab-paclitaxel i stedet for s-paclitaxel.

For nylig på ASCO 2019 rapporterede ETNA-forskerne, at det sekundære endepunkt for 5-årig EFS ikke var statistisk signifikant forskelligt mellem neoadjuverende nab-paclitaxel sammenlignet med s-paclitaxel.13 Ikke desto mindre kan de robuste og klinisk betydningsfulde forbedringer i iDFS, der blev påvist med den dosis og det skema, der blev anvendt i GeparSepto-forsøget, stadig berettige overvejelser om substitution af nab-paclitaxel for s-paclitaxel i neoadjuverende behandling af patienter med HER2-negative brystkræftformer med højere risiko.

© 2019 by American Society of Clinical Oncology