Skizofreni er en kronisk sygdom med et progressivt forløb, der kan være præget af resistens over for antipsykotisk behandling. Dette kan gøre terapeutisk støtte udfordrende for behandleren, med delvise og utilfredsstillende resultater. I litteraturen synes behandling med højdosis olanzapin (> 20 mg/dag) at være et godt alternativ til clozapin, som er guldstandarden ved behandlingsresistent skizofreni. I den foreliggende observationelle prospektive undersøgelse undersøgte vi de kliniske og biologiske profiler af patienter, der blev behandlet med olanzapindoser på op til 100 mg/dag. I alt 50 patienter blev klinisk og biologisk vurderet. Vi fandt en lineær sammenhæng mellem oral dosis og serumkoncentration (Pearson’s r = 0,83, p < 0,001) med virkninger af tobak (p < 0,05) og af kaffe- og teforbrug (p < 0,01). Tolerancen syntes at være god uanset dosis. Der blev ikke fundet nogen sammenhæng mellem koncentration og effektivitet. På trods af en ikke-udtømmende vurdering af farmakokinetiske parametre, ikke mindst farmakogenetiske data (f.eks. genotypning af cytokrom P450-1A2 eller glykoprotein P Abcb1a), kan farmakokinetiske aspekter alene ikke forklare, hvorfor sygdommen undertiden kan være resistent over for 20 mg olanzapin, men reagere på højere doser. En nuklear billeddannelsesundersøgelse, der udforsker hjernebelægning af højdosis olanzapin, kombineret med den ovennævnte farmakokinetiske vurdering, kan vise sig at være et relevant eksperimentelt paradigme til undersøgelse af de patofysiologiske mekanismer ved resistent skizofreni.