Ved at give adgang til berørte neuroner giver humane inducerede pluripotente stamceller (iPSc) en enestående mulighed for at modellere humane neurodegenerative sygdomme. Vi genererede humane iPSc fra hudfibroblaster fra børn med mucopolysaccharidose type IIIB. I denne dødelige lysosomale lagringssygdom afbryder defekt α-N-acetylglucosaminidase nedbrydningen af heparansulfat (HS)-proteoglykaner og inducerer celleforstyrrelser, der dominerer i centralnervesystemet, hvilket forårsager en ubarmhjertig udvikling mod alvorlig mental retardering. Delvis fordøjede proteoglykaner, som påvirker signalering af fibroblastvækstfaktor, akkumuleres i patientceller. De hindrede isolering af spirende iPSc, medmindre eksogen tilførsel af det manglende enzym ryddede oplagringen og genoprettede celleproliferationen. Efter flere passager fortsatte patient iPSc, der var udsultet for et eksogent enzym, med at proliferere i nærvær af fibroblastvækstfaktor på trods af HS-akkumulering. Overlevelse og neuraldifferentiering af patient iPSc var sammenlignelige med ikke-sygdomsramte kontrolceller. Mens cellepatologien var beskeden i flydende neurosfærekulturer, udtrykte udifferentierede patient iPSc og deres neuronale afkom celleforstyrrelser bestående af lagringsvesikler og alvorlig desorganisering af Golgi-bånd forbundet med modificeret ekspression af Golgi-matrixproteinet GM130. Genekspressionsprofilering i neurale stamceller pegede på ændringer af ekstracellulære matrixbestanddele og interaktioner mellem celle og matrix, mens gener forbundet med lysosom- eller Golgi-apparatets funktioner blev nedreguleret. Samlet set tyder disse resultater på, at patientens udifferentierede stamceller og neuroner reagerer defekt på miljømæssige signaler, hvilket muligvis påvirker Golgi-organisering, cellemigration og neuritogenese. Dette kan have potentielle konsekvenser for den neurologiske udvikling efter fødslen, når HS-proteoglykanakkumulering bliver fremtrædende i det ramte barns hjerne.