A descoberta de um gene para uma forma rara de deficiência de ferro herdada pode fornecer pistas para a deficiência de ferro na população em geral – particularmente deficiência de ferro que não responde a suplementos de ferro. A descoberta foi publicada on-line pela revista Nature Genetics em 13.

A deficiência de ferro é a deficiência nutricional mais comum e a principal causa de anemia nos Estados Unidos, de acordo com os Centros de Controle e Prevenção de Doenças. A maioria dos casos é facilmente revertida com suplementos orais de ferro, mas ao longo dos anos, Mark Fleming, Patologista-Chefe interino do Children’s Hospital Boston, e a hematologista pediátrica Nancy Andrews, anteriormente do Children’s Hospital e agora Reitora da Faculdade de Medicina da Duke University, tinham sido encaminhadas para uma série de crianças com anemia por deficiência de ferro que não respondiam a suplementos orais, e apenas mal a ferro intravenoso.

A causa da sua condição – denominada anemia ferro-refractária por deficiência de ferro (IRIDA) – era um mistério. Todas as crianças tinham boas dietas, e nenhuma tinha qualquer condição que pudesse interferir na absorção de ferro ou causar perda crônica de sangue, as causas mais comuns de anemia por deficiência de ferro. Vendo relatos de várias famílias afetadas de forma semelhante na literatura médica, Flemming e Andrews estavam convencidos de que a genética era um fator.

“Após quase 15 anos, finalmente tivemos famílias suficientes para começarmos a pensar em clonar posicionalmente o gene para a doença”, diz Fleming, que também é professor associado de patologia na Harvard Medical School.

Fleming e Andrews, especialistas em metabolismo do ferro, e seus colegas Karin Finberg e Matthew Heeney, estudaram cinco famílias estendidas com mais de um membro cronicamente deficiente em ferro. Eles encontraram uma variedade de mutações em um gene chamado TMPRSS6 (a sigla significa transmembrana serina protease S6) em todas essas famílias, bem como vários pacientes sem histórico familiar do distúrbio.

Embora IRIDA seja bastante rara, os autores acreditam que possa ser o fim extremo de um amplo continuum da doença, já que as mutações TMPRSS6 variaram muito nas cinco famílias e causaram diferentes graus de deficiência de ferro e anemia.

“Nossas observações sugerem que formas mais comuns de anemia por deficiência de ferro podem ter um componente genético”, diz Andrews.

Todos os pacientes do estudo aparentemente tiveram mutações recessivas, uma vez que seus pais não tinham anemia por deficiência de ferro. Os investigadores agora querem determinar se pessoas com apenas uma única cópia anormal da proteína TMPRSS6 têm alterações mais sutis na absorção de ferro que poderiam não ter chegado ao conhecimento de um hematologista.

Embora o mecanismo ainda seja desconhecido, a deficiência da proteína TMPRSS6 faz com que o organismo produza demasiada hepcidina, um hormônio que inibe a absorção de ferro pelo intestino. Normalmente, a hepcidina é produzida para proteger o organismo contra a sobrecarga de ferro – mas os pacientes com IRIDA produzem grandes quantidades de hepcidina, mesmo que sejam deficientes em ferro. “Pessoas com esse distúrbio produzem demasiada hepcidina, colocando os freios na absorção de ferro inapropriadamente”, diz Fleming.

Além disso, pacientes com mutações TMPRSS6 não podem fazer novos glóbulos vermelhos de forma eficiente porque o ferro necessário para fazê-los vem de macrófagos, e a hepcidina faz com que os macrófagos se agarrem ao ferro. Isso explica a fraca resposta dos pacientes ao ferro intravenoso – o ferro está preso nos macrófagos e não pode ser usado para a produção de glóbulos vermelhos.

O fato de que o TMPRSS6 regula a hepcidina pode abrir novos caminhos para a terapia, dizem os pesquisadores. Por exemplo, o bloqueio do TMPRSS6 pode ajudar pacientes com distúrbios de sobrecarga de ferro a produzir mais hepcidina, a fim de limitar a absorção de ferro no intestino. Por outro lado, estimular o TMPRSS6 pode ter benefício terapêutico em certos pacientes com anemia, particularmente naqueles em que a hepcidina é produzida em excesso.

O estudo foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde.