Abstract

Bakgrund: Granulära celltumörer (GCT) eller Abrikossoffs tumörer är sällsynta neoplasmer som man vet har sitt ursprung i Schwann-celler i det perifera nervsystemet. Dessa lesioner är vanligtvis godartade; malignitet förekommer endast i 1-2 % av fallen. Kirurgisk resektion är den traditionella behandlingsmetoden för GCT, men den medför flera risker och nackdelar i samband med patientens kirurgiska inkompatibilitet, den förlängda återhämtningstiden och risken för återfall. Kryoablation blir en alltmer gynnad behandlingsmetod för tumörer, både godartade och maligna, på grund av dess minimala invasivitet, naturliga smärtstillande egenskaper och förmåga att stimulera antitumörimmunitet. Kryoablation kan bidra till att förhindra sekundär och metastatisk tumörtillväxt vid malignitet genom att bevara tumörassocierade antigenmolekyler för igenkänning av cellmedierad immunitet. Metoder: Denna artikel beskriver en ny metod för behandling av GCT med hjälp av kryoablation. Med denna teknik utsätts tumörvävnad för extremt kalla temperaturer, vilket effektivt förstör tumörcellerna genom att oåterkalleligt skada deras plasmamembran. Såvitt vi vet är detta den första rapporten i litteraturen om att kryoablativa tekniker används för GCT. Resultat: Kryoablation av denna massa var framgångsrik utan komplikationer. CT-bilder under ingreppet visade att hela lesionen täcktes i omkrets utan att de omgivande vävnaderna skadades. Slutsats: Kryoablation kan användas som ett alternativ till kirurgiskt ingrepp för att behandla maligna GCT. Detta förfarande är minimalt invasivt, mindre smärtsamt och potentiellt effektivt för att främja antitumörimmunitet.

© 2019 Författaren/författarna Publicerad av S. Karger AG, Basel

Introduktion

Granulära celltumörer (GCT), även kända som Abrikossoffs tumörer, är sällsynta neoplasmer som upptäcktes för första gången 1926 av Abrikossoff och som ursprungligen troddes uppstå från glattmuskelvävnad . Under de följande decennierna avslöjade immunohistokemiska och ultrastrukturella studier av de drabbade cellerna att de i själva verket har sitt ursprung i neuralrestceller, som härstammar från Schwann-celler som normalt ansvarar för produktionen av myelin runt neuronala axoner i det perifera nervsystemet . GCT är oftast godartade, endast 1-2 % av fallen är maligna, och de förekommer vanligen hos kvinnor i medelåldern . GCT kan finnas var som helst i kroppen, men de vanligaste områdena är tungan, huvudet, halsen och subkutan vävnad. Granulära celler i GCT kännetecknas histopatologiskt av cytoplasmatisk granulering som visar sig i form av mikrotubuli, mikrovesiklar, myelinstrukturer och områden med hög densitet . Granulernas myelinkomponent, som kännetecknas av förekomsten av sphyngomyelin och lipoproteiner, är en indikator på att GCT har sitt ursprung i Schwann-celler . Granulära celler har också testats positivt för proteinet S-100, som är förknippat med neurodegeneration, och neuronspecifikt enolas, vilket ger ytterligare stöd för att GCT:s tillhörighet till Schwann-celler .

GCT:s kan diagnostiseras som maligna på grundval av ett antal karakteristiska egenskaper, bland annat pleomorfism, förhöjd mitotisk aktivitet, distal metastasering eller snabbt återfall efter resektion . Traditionell behandling av GCT har främst bestått av kirurgisk resektion, men nyare icke-invasiva och ablativa tekniker har visat varierande grad av framgång. Författarna till en litteraturöversikt om GCT i trakeobronchieträdet föreslog att kirurgisk resektion är förstahandsvalet för behandling av mer symtomatiska och större trakeobronchiella GCT (>8 mm), men att icke-invasiva tekniker som neodym/yttrium-aluminium-garnet (Nd-Yag)-laserterapi eller elektrokauteri är effektiva för mindre allvarliga fall . Mohs mikrografisk kirurgi har också använts som en enklare och mer exakt metod för att avlägsna subkutana solitära knölar. Ablativa tekniker har använts för att behandla GCT i form av endoskopisk bipolär kauteri, submucosala polidocanolinjektioner, Nd-Yag-laser och endoskopisk injektion av dehydratiserad alkohol .

Denna rapport visar på nyttan av kryoablation för en 58-årig kvinna med en tidigare sjukdomshistoria av atypisk duktal hyperplasi efter lumpektomi som presenterade sig på akutmottagningen med smärta i högra flanken, dysuri och mikroskopisk hematuri. Hon diagnostiserades med en urinvägsinfektion (UTI) och genomgick därefter ett CT-urogram med och utan IV-kontrast. Tvärsnittsbilder visade en tillfällig mjukdelsmassa i det subkutana fettet i hennes högra flank som var sammanhängande med den yttre oblika muskulaturen. Massan var rund med homogen mjukdelsbehandling (medelvärde: 52 Houndsfield-enheter) och mätte 1,8 × 1,7 × 1,7 cm (tvärgående × kraniocaudal × anteroposterior). Massan förstärktes (medelvärde: 85 HU) i den nefrografiska fasen av förstärkningen (en 75-s fördröjning efter injektionen) (fig. 1a). Ingen distorsion av den angränsande muskeln eller strängar av det intilliggande subkutana fettet noterades.

Med utgångspunkt i det incidentalom som observerades på datortomografin bokades patienten in för en bildstyrd biopsi (fig. 1b). Tumörcellerna var stora och innehöll intracytoplasmatiska eosinofila granuler, som tros representera lysosomer (fig. 2a). De enskilda kärnorna var små och regelbundna med oansenliga nukleoler. Stora eosinofila droppar kunde också ses och var periodic acid Schiff (PAS)-positiva (fig. 2b). Tumörcellerna var diffust positiva (cytoplasmatisk och nukleär positivitet) för S-100, vilket understryker deras Schwannska ursprung (fig. 2c). Biopsin uppvisade inga maligna drag såsom cellulär atypi eller onormala mitotiska figurer. Läsionen fastställdes därför som godartad. Traditionellt sett består den rekommenderade behandlingen av godartade GCT:er av kurativ kirurgisk resektion . Fall av godartad GCT metastaserar vanligtvis inte och blir mycket sällan maligna. GCT har dock en återfallsfrekvens på 20 % när resektionsmarginalerna inte är fria från tumörinfiltration, och på 2-8 % även när dessa marginaler är helt fria . Kryoablation kan minska återfall genom att stimulera systemisk immunitet mot tumörer . Patienten önskade minimalt invasiv behandling och valde perkutan kryoablation framför kirurgi.

Material och metoder

För den CT-styrda biopsin placerades en 17-gauge koaxial introduktionsnål i massan med patienten liggande i CT-portalen. Totalt tre kärnbiopsiprover av massan togs med en 18-gauge BioPince-nål (Argon Medical Devices, Frisco, TX, USA) och lämnades direkt till patologen.

För CT-styrd kryoablation placerades patienten liggande i CT-gantry och förbereddes på vanligt sterilt sätt. Begränsade CT-bilder togs för att avgränsa den mjuka vävnadsmassan på höger flank som ligger mot den sneda muskulaturen och för att planera ingreppet. Huden markerades. Med hjälp av CT-styrning fördes tre 17-gauge 1,5 IceRod CX-kryoablationsnålar (Galil Medical, Arden Hills, MN, USA) in med hjälp av direkt CT-fluoroskopi i den runda, homogena, subkutana massan som omgärdade tumören, två i den superomediala och superolaterala delen av tumören och den tredje i den inferiöra delen av tumören. Varm koksaltlösning i en steril handske placerades på huden över kryoablationszonen för att förhindra förfrysning.

Resultat

Begränsade CT-bilder togs med 5 och 9 minuters mellanrum för att utvärdera isbollens progression (fig. 3a, b). Detta visade på cirkumferentiell täckning av hela massan. Efter avlägsnande av kryoablationssonderna utfördes begränsad CT som visade ny hypodensitet mellan massan och den oblika muskulaturen som överensstämde med isbollen (fig. 3c). Ingen blödning eller skada på de omgivande strukturerna noterades. Vid 6-veckorsuppföljningen visade bildgivningen en signifikant minskning av lesionens storlek och ingen intern förstärkning, vilket var ett bevis på att tumörvävnaden hade gjorts oskadlig genom kryoablationsproceduren (fig. 4).

Diskussion

Men medan kirurgisk resektion länge har betraktats som den primära behandlingsmetoden för GCT, används minimalinvasiva och ablativa metoder alltmer som mer praktiska alternativ. Det finns många unika fördelar förknippade med kryoablation som inte kan uppnås genom kirurgisk resektion och andra ablativa tekniker. Kryoablation är till exempel ett minimalt invasivt förfarande, vilket gör det till ett säkert och effektivt alternativ för ett större antal patienter. Återhämtningstiden är kortare och förfarandet är mindre smärtsamt på grund av isens inneboende smärtstillande egenskaper. Det har också visats att denna teknik utgör ett minimalt hot mot den icke-målinriktade periartikulära vävnadsarkitekturen inom behandlingsmarginalerna under perkutan benablation . Slutligen har kryoablation i samband med embolisering före ablation visat sig öka förfarandets kostnadseffektivitet; denna metod underlättar tumörkrympning före ablation och minskar därmed antalet prober som behövs under själva förfarandet .

Prejudiciell forskning har visat på en positiv korrelation mellan överlevnad och immunfunktion före behandling, vilket är ett bevis för den effektiva aktivering av immunsvaret som framkallas av kryoterapi . Ett antal ablativa tekniker, inklusive radiofrekvensablation (RFA) och mikrovågsablation, har förknippats med gynnsamma immunmodulerande effekter, men kryoablation verkar erbjuda en unik fördel genom att skydda den strukturella integriteten hos tumörassocierade antigenmolekyler (TAA-molekyler) och samtidigt utsätta tumörcellmembranen för irreversibla skador . Kryoablation resulterar därför i en större andel aktiverade dendritiska celler efter behandlingen jämfört med RFA. RFA och mikrovågsablation har visat sig inducera koagulativ nekros samtidigt som tumörcellsmembranen bevaras, vilket leder till en större chans till återfall jämfört med kryoablation.

Kryoablationens fördelar för antitumörimmunitet beror på dess förmåga att maximera förhållandet mellan nekros och apoptos samtidigt som TAA-molekyler skyddas, vilket skulle förstöras av termiska tekniker . Det antas att maximeringen av förhållandet mellan nekros och apoptos fungerar som en farosignal till immunsystemet, vilket underlättar en immunologisk eliminering av de felande antigenerna och minskar anergi i tumörspecifika T-cellklonlinjer .

Nyligen genomförda studier har försökt förklara mekanismen bakom den systemiska antitumörimmunitet som induceras av kryoablation. En experimentell studie visade att kryoablativa tekniker, jämfört med excision, hämmar tillväxthastigheten hos sekundära och metastatiska tumörer; detta var förknippat med förhöjda plasmacytokinnivåer (IL-1α och TNF-α) efter kryoablation, vilket kan bidra till stimulering av ett systemiskt immunsvar . Författarna drog slutsatsen att dessa resultat gav anledning att tillskriva tidig tumörtillväxthämning till icke-specifika immunsvar som frisättning av cytokiner, snarare än till ett specifikt T-cellsberoende svar. I en annan studie, där man använde sig av analys av T-cellsreceptorrepertoaren och immunprofilering efter kryoablation, påvisades dock expansion av en liten undergrupp av T-celler i tumörvävnaden samt i det perifera blodet, vilket återigen tyder på ett systemiskt immunsvar mot avlägsna sekundära lesioner som inducerats av kryoablation .

Det finns allt fler bevis för att kirurgisk resektion av tumörvävnad faktiskt kan främja återfall och sekundär tumörtillväxt, vilket ger ytterligare skäl till att välja minimalt invasiva tekniker om det är möjligt . Till exempel bidrar intraoperativ tumörmanipulation till spridning eller utsäde av tumörceller genom att stimulera metastatisk embolisering och tvinga tumörceller in i lymfkärlen där de sedan kan komma in i cirkulationen . Interaktioner mellan celler och trombocyter som bildar cellaggregat kan främja återfall eftersom de kan skydda kvarvarande tumörceller under och efter excision . Det har visats att tumörskrapning också kan förändra egenskaperna hos neoplastiska celler och öka deras tumörigenicitet, vilket gör det möjligt att aktivera tidigare vilande tumörceller . Detta stöds av observationer av minskad apoptos och ökad proliferation efter avlägsnande av primära tumörer, samt en ökning av flera blodburna faktorer som potentierar tumörtillväxt.

En studie om kirurgiska ingrepps påverkan på metastasering av primär bröstcancer visade att operationssåret främjade tumörtillväxt och lungmetastasering av cancerceller . Slutligen inducerar den postoperativa stressreaktionen immunosuppression omedelbart efter operationen genom att snabbt minska aktiviteten hos naturliga mördarceller och lymfocyt-aktiverade mördarceller, som vanligtvis spelar en viktig roll i den immunologiska antitumörövervakningen . Tumörcellerna kan då kringgå värdets immunsvar, vilket skapar ett immunologiskt fönster av möjligheter för accelererad tumörigenes.

Däremot är de potentiella immunmodulerande fördelarna med kryoablation särskilt användbara vid metastasering, eftersom de kan inducera ett systemiskt antitumörsvar som når alla drabbade regioner och hindrar ytterligare sekundär tillväxt . Även om malignitet och efterföljande metastasering i GCT är extremt sällsynt finns det rapporterade fall av metastasering i både maligna GCT (särskilt i matstrupen) och histologiskt godartade GCT . Det finns således möjligheter att tillämpa kryoablation och dess eventuella immunfördelar vid behandling av specifika GCT, särskilt de som är metastaserande eller maligna. Dessutom kan kryoablation i framtiden användas för att behandla tumörer som inte kan nås perkutant, förutsatt att de är tillgängliga och inte blockerar vitala strukturer.

Slutsats

Kryoablation är ett gångbart alternativ för behandling av GCT:er på grund av dess minimala invasivitet, smärtstillande egenskaper och immunstimulering mot tumören. Uppföljningsbilder för vår patient visade en minskning av lesionens storlek och ingen intern förstärkning, dvs. det fanns inga tecken på livskraft. Som ett gynnsamt alternativ till traditionell kirurgisk resektion visar kryoablation och interventionella onkologiska tekniker ett lovande resultat för behandling av maligna och metastatiska tumörer.

Etikförklaring

Informerat samtycke inhämtades från patienten före studien. Privatlivet och sekretessen för patientens personliga information skyddades. Inlämning av forskningsprotokoll till en institutionell granskningsnämnd krävs inte för ett enskilt fall på vår institution. Forskningen genomfördes etiskt i enlighet med Världsmedicinska föreningens Helsingforsdeklaration.

Oppenbarhetsförklaring

Författarna förklarar att de inte har några intressekonflikter.

Författarbidrag

Lauren Derstine har skrivit sammanfattning, introduktion, diskussion, slutsats och referenser. Erik Soule var huvudredaktör. Naudare Shabandi skrev Material och metoder, Resultat och bildtexter för CT-bilderna. Zarina Arutyunova tillhandahöll patologibilder och skrev legenderna till patologibilderna. Chandana Lall hjälpte till med revidering. Christopher Scuderi, primärvårdsläkare, hjälpte till med revidering. Jerry Matteo, behandlande kirurg, utformade studien och hjälpte till med att skriva sammanfattningen och med den övergripande revideringen.

Författarkontakter

Artikel/Publikationsuppgifter