Benjamin A. Weinberg, MD

Behandling som riktar sig mot molekylära vägar somBRAF,HER2ochRAShar vanligtvis varit reserverad för senare behandlingslinjer för patienter med metastaserad kolorektalcancer (mCRC). Benjamin A. Weinberg, MD, sade att medel som är inriktade på dessa vägar ännu inte är redo för den första behandlingen, men data från pågående prövningar tyder på att dessa medel så småningom kan ha en roll att spela i första och andra linjens behandling.

”Vi tänker mycket på HER2 i bröstcancer, uppenbarligen; även i andra gastrointestinala cancerformer finns det patienter med tjock- och ändtarmscancer som ärHER2amplifierade”, berättade Weinberg, biträdande professor i medicin vid Georgetown-Lombardi Comprehensive Cancer Center, för en publik vid 2019 Gastrointestinal Oncology Conference. ”Samtidigt som vi screenar för MSI-H vill vi också veta derasRASochBRAFstatus i förväg. Man kan argumentera för att det också är mycket viktigt att känna till HER2-status.”

I HERACLES rekryterade utredarna 27 patienter med HER2-positiv mCRC som var

refraktär mot standardbehandling, inklusive cetuximab (Erbitux) eller panitumumab (Vectibix), till en fas II-studie vid fyra medicinska centra i Italien. Dessa patienter tilldelades intravenöst trastuzumab (Herceptin) och oralt lapatinib (Tykerb) tills det finns tecken på sjukdomsprogression.

Den totala svarsfrekvensen vid en medianuppföljning på 94 veckor var 30 %. En patient (4 %) hade fullständigt svar (CR) och 7 (26 %) hade partiellt svar (PR).1

Dessa resultat liknar observationerna från MyPathway, en pågående fas IIa-studie med flera korgar (NCT02091141). I resultat som publicerades iLancet Oncologyi april 2019 tilldelades patienter medHER2-amplifierad mCRC trastuzumab plus pertuzumab (Perjeta). En (2 %) patient hade en CR och 17 (30 %) hade PR för en ORR på 32 % (95 % KI, 20 %-45 %).2

Medianen för progressionsfri överlevnad (PFS) var 2,9 månader (95 % KI, 1,4-5,3) med en median för total överlevnad (OS) på 11,5 månader (95 % KI, 7,7-inte utvärderingsbar).

Den kombinationen utvärderades ytterligare i studien CETIRI. Undersökarna separerade patienter med mCRC avRAS/BRAFwild-typ i två olika kohorter. I kohort 1 (n = 98) tilldelades patienterna trastuzumab/pertuzumab och utredarna testadeHER2amplifiering med hjälp av dubbel in situ-hybridisering.3

Kohort 2 (n = 70), som inkluderade 16 patienter medHER2amplifiering och 54HER2-nonamplifierade kontrollpatienter som hade fått tidigare anti-EGFR-behandling, tilldelades cetuximab plus irinotekan följt av trastuzumab/pertuzumab efter progression.

Medianvärdet för PFS i kohort 1 gynnadeHER2-nonamplifierade patienter (2,8 vs 8,1 månader; HR, 7,05; 95 % CI, 3,4-14,9;P<.001). Utredarna validerade dessa resultat i kohort 2, där medianvärdet för PFS för amplifierade patienter var 2,8 månader jämfört med 9,3 månader för icke-amplifierade (HR, 10,66; 95 % KI, 4,5-25,1;P<.001).

Multivariabla analyser bekräftadeHER2amplifiering som en enda oberoende prediktor för dålig PFS vid anti-EGFR-behandling i både kohort 1 (HR, 6,48; 95 % CI, 3.1-13,6;P<.001) och kohort 2 (HR, 10,1; 95% CI, 4,3-23,9;P<.001).

BRAF-riktade terapier

”BRAF är B för dåligt”, sade Weinberg. ”Det är en dålig mutation att ha.”

I en uppdaterad analys av data från fas III TRIBE-studien som publicerades 2015 fann forskarna attBRAF-mutationer är förknippade med dåliga resultat hos patienter med obehandlad mCRC. Vuxna i åldern 18 till 70 år tilldelades bevacizumab (Avastin) plus FOLFIRI (irinotecan, fluorouracil och folinsyra) eller FOLFOXIRI (irinotecan, fluorouracil, folinsyra och oxaliplatin) i frontlinjen och utredarna utvärderade behandlingseffekten hos patienter medRAS- ellerBRAFmutationer.

Medianvärdet för OS i undergruppen medRASochBRAF-mutationer var 37,1 månader (95 % KI, 29,7-42,7) jämfört med 25 månader i undergruppen medRASochBRAF-mutationer.6 månader (95 % KI, 22,4-28,6) i denRAS-mutationspositiva undergruppen (HR, 1,49; 95 % KI, 1,11-1,99) och 13,4 månader (95 % KI, 8,2-2411) i denBRAF-mutationspositiva undergruppen (HR, 2,79; 95 % KI, 1,75-4.46;P<.0001).&shy;&shy;4

Weinberg sade att preliniska modeller visade att det fanns en synergistisk effekt av att lägga till cytotoxisk kemoterapi samtidigt som man blockerar EGFR uppströms och BRAF nedströms. Kopetz et al testade den behandlingen i SWOG S1406-studien.

Totalt 109 patienter med tidigare behandladBRAFV600-muterad och utökadRASwild-typ mCRC tilldelades slumpmässigt irinotekan och cetuximab med (n = 49) eller utan vemurafenib (Zelboraf; n = 50).5

Medianvärdet för PFS gynnade vemurafenibgruppen (4,3 vs 2,0 månader; HR, 0,48; 95 % CI, 0,31-0,75;P= .001). Detsamma gällde för OS (9,6 vs 5,9 månader; HR, 0,73; 95 % KI, 0,45-1,17; P= .19).

”Den här cancern är inte somBRAFV600E-positivemelanom, där man kan få BRAF-aktivitet med monoterapi. Här måste man kombinera för att träffa flera punkter i kaskaden”, sade Weinberg. ”När det gäller PFS var det en ganska betydande förbättring. Detta är patienter som har en ganska dålig prognos och som ofta inte svarar bra på kemoterapi, eller om de gör det är det ett mycket kortvarigt svar. Detta en fördubbling av PFS.”

Han tillade att OS inte var statistiskt signifikant, men det fanns en tendens till förbättring i experimentarmen.

Dessa resultat ledde till den öppna, internationella BEACON CRC-studien i fas III med encorafenib (Braftovi), binimetinib (Mektovi) och cetuximab hos patienter med tidigare behandladBRAF-muterad CRC. Totalt 665 patienter medBRAFV600-mutant mCRC tilldelades slumpmässigt tripletten, encorafenib och cetuximab, eller prövarens val av irinotekan eller FOLFIRI och cetuximab som kontrollarm.

Medianvärdet för OS var 9,0 månader i trippelarmen jämfört med 5,4 månader i standardbehandlingsarmen, vilket ledde till en 48-procentig minskning av risken för dödsfall (HR, 0,52; 95 % CI, 0,39-0,70; 2-sidigP<.0001). ORR gynnade också trippelarmen, 26 % jämfört med 2 % (P<.0001).6

Weinberg noterade att trippeln inte innehåller kemoterapi, vilket gör att man undviker de åtföljande toxiciteterna.

När dessa resultat presenterades vid 2019 års världskongress om gastrointestinala cancerformer…, Tanios S. Bekaii-Saab, MD, professor i medicin vid Mayo Clinic, noterade att prognosen för dessa patienter är ”fruktansvärd”.

”Det här är en omvandling av hur vi behandlar den här sjukdomen”, sade han. ”Detta är en omvälvande studie för en grupp patienter som vanligtvis inte har någon större nytta av kemoterapi och som inte har någon nytta, noll, av EGFR-hämmare och vi hade inget alternativ för dem.”

Kombinationen av encorafenib och cetuximab uppvisade en statistiskt signifikant förbättring av ORR enligt blinded independent central review (BICR) på 20,4 % jämfört med 1,9 % (P<.0001). Median OS förbättrades också med doubletten jämfört med kontrollarmen på 8,4 månader respektive 5,4 månader (HR, 0,60; 95 % CI, 0,45-0,79;P= .0003).

1. Sartore-Bianchi A, Trusolino L, Martino C, et al. Dual-targeted therapy with trastuzumab and lapatinib in treatment-refractory, KRAS codon 12/13 wild-type, HER2-positive metastatic colorectal cancer (HERACLES): a proof-of-concept, multicentre, open-label, phase 2 trial.Lancet Oncol. 2016;17(6):738-746. doi: 10.1016/S1470-2045(16)00150-9.
2. Meric-Bernstam F, Hurwitz H, Raghav KPS, et al. Pertuzumab plus trastuzumab för HER2-amplifierad metastaserad kolorektalcancer (MyPathway): en uppdaterad rapport från en multicenter, öppen, öppen, fas 2a, multipel korgstudie.Lancet Oncol. 2019;20(4):518-530. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30904-5.
3. Raghav K, Loree JM, Morris JS, et al. Validering av HER2-amplifiering som en prediktiv biomarkör för terapi med antikroppar mot antiepidermal tillväxtfaktorreceptor i metastaserad kolorektalcancer.JCO Precis Oncol.2019;3:1-13. doi: 10.1200/PO.18.00226.
4. Cremolini C, Loupakis F, Antoniotti C, et al. FOLFOXIRI plus bevacizumab jämfört med FOLFIRI plus bevacizumab som första linjens behandling av patienter med metastaserad kolorektalcancer: uppdaterade analyser av total överlevnad och molekylära subgrupper i den öppna fas 3-studien TRIBE.Lancet Oncol. 2015;16(13):1306-1315. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00122-9.
5. Kopetz S, McDonough SL, Lenz HR, et al. Randomiserad studie av irinotecan och cetuximab med eller utan vemurafenib i BRAF-muterad metastaserad kolorektalcancer (SWOG S1406).J Clin Oncol. 2017;35(suppl; abstr 3505). doi: 10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.3505.
6. Kopetz S, Grothey A, van Cutsem E, et al. BEACON CRC: a randomized, 3-arm, phase 3 study of encorafenib and cetuximab with or without binimetinib vs. choice of either irinotecan or FOLFIRI plus cetuximab in BRAF V600E. Presenteras vid: 2019 World Congress on Gastrointestinal Cancers; 3-6 juli 2019; Barcelona, Spanien. Abstract LBA-006.