KLINISK FARMOKOLOGI

Farmakodynamik

REVEX förhindrar eller reverserar effekterna av opioider, inklusive andningsdepression, sedering och hypotoni. Farmakodynamiska studier har visat att REVEX har en längre verkningstid än naloxon vid helt reverserande doser. REVEX har ingen opioidagonistisk aktivitet.

REVEX är inte känt för att ge andningsdepression, psykotomimetiska effekter eller pupillär sammandragning. Ingen farmakologisk aktivitet observerades när REVEX administrerades i avsaknad av opioidagonister.

REVEX har inte visat sig ge tolerans, fysiskt beroende eller missbrukspotential.

REVEX kan ge upphov till akuta abstinenssymtom hos personer som är opioidberoende.

Farmakokinetik

Nalmefen uppvisade dosproportionell farmakokinetik efter intravenös administrering av 0,5 mg till 2,0 mg. Farmakokinetiska parametrar för nalmefen efter en intravenös administrering av 1 mg hos vuxna manliga frivilliga anges i tabell 1.

Tabell 1: Genomsnittliga (CV%) farmakokinetiska parametrar för nalmefen hos vuxna män efter en intravenös dos på 1 mg

Parameter	Unga, N=18	Äldre, N=11
Ålder	19-32	62-80
Cp vid 5 min. (ng/mL)	3,7 (29)	5,8 (38)
Vdss (L/kg)	8,6(19)	8,6 (29)
Vc (L/kg)	3.9 (29)	2,8 (41)
AUC0-inf (ng-hr/mL)	16,6 (27)	17,3 (14)
Terminal T½ (hr)	10.8 (48)	9.4 (49)
Clplasma (L/hr/kg)	0.8 (23)	0.8 (18)

Absorption

Nalmefen var fullständigt biotillgängligt efter intramuskulär eller subkutan administrering hos 12 manliga frivilliga i förhållande till intravenös nalmefen. De relativa biotillgängligheterna för intramuskulära och subkutana administreringsvägar var 101,5 % ± 8,1 % (medelvärde ± SD) respektive 99,7 % ± 6,9 %. Nalmefen kommer främst att administreras som en intravenös bolus, men nalmefen kan ges intra-muskulärt (IM) eller subkutant (SC) om venös tillgång inte kan etableras. Medan tiden till maximal plasmakoncentration av nalmefen var 2,3 ± 1,1 timmar efter intramuskulär och 1,5 ± 1,2 timmar efter subkutan administrering, uppnås terapeutiska plasmakoncentrationer sannolikt inom 5-15 minuter efter en 1 mg-dos i en nödsituation. På grund av variabiliteten i absorptionshastigheten vid IM& SC-dosering och oförmågan att titrera till effekt bör stor försiktighet iakttas om upprepade doser måste ges på dessa vägar.

Distribution

Efter en parenteral dos på 1 mg distribuerades nalmefen snabbt. I en studie av receptorbeläggning i hjärnan blockerade en 1 mg dos nalmefen över 80 % av hjärnans opioidreceptorer inom 5 minuter efter administrering. De skenbara distributionsvolymerna centralt (Vc) och vid steady-state (Vdss) är 3,9 ± 1,1 L/kg respektive 8,6 ± 1,7 L/kg. Ultrafiltreringsstudier av nalmefen har visat att 45 % (CV 4,1 %) är bundna till plasmaproteiner över ett koncentrationsintervall på 0,1 till 2 µg/mL. En in vitro-bestämning av fördelningen av nalmefen i humant blod visade att nalmefen fördelades till 67 % (CV 8,7 %) i röda blodkroppar och 39 % (CV 6,4 %) i plasma. Förhållandet mellan helblod och plasma var 1,3 (CV 6,6 %) över det nominella koncentrationsintervallet i helblod från 0,376 till 30 ng/ml.

Metabolism

Nalmefen metaboliseras av levern, främst genom glukuronidkonjugering, och utsöndras i urinen. Nalmefen metaboliseras också till spårmängder av en N-dealkylerad metabolit. Nalmefen glukuronid är inaktivt och den N-dealkylerade metaboliten har minimal farmakologisk aktivitet. Mindre än 5 % av nalmefen utsöndras oförändrat i urinen. Sjutton procent (17 %) av nalmefendosen utsöndras i feces. Plasmakoncentrationstidsprofilen hos vissa försökspersoner tyder på att nalmefen genomgår enterohepatisk återvinning.

Eliminering

Efter intravenös administrering av 1 mg REVEX till normala män (i åldrarna 19-32 år) sjönk plasmakoncentrationerna biexponentiellt med en omfördelning och en terminal elimineringshalveringstid på 41 ± 34 minuter respektive 10,8 ± 5,2 timmar. Det systemiska clearancevärdet för nalmefen är 0,8 ± 0,2 L/hr/kg och det renala clearancevärdet är 0,08 ± 0,04 L/hr/kg.

Specialpopulationer

Äldre

Dosproportionalitet observerades i nalmefens AUC0-inf efter 0,5 till 2 mg intravenös administrering till äldre manliga försökspersoner. Efter en intravenös nalmefen-dos på 1 mg fanns det inga signifikanta skillnader mellan unga (19-32 år) och äldre (62-80 år) vuxna manliga försökspersoner med avseende på plasmaclearance, steady-state distributionsvolym eller halveringstid. Det fanns en uppenbar åldersrelaterad minskning av den centrala distributionsvolymen (ung: 3,9 ± 1,1 L/kg, äldre: 2,8 ± 1,1 L/kg) som resulterade i en högre initial nalmefenkoncentration i den äldre gruppen. Även om de initiala plasmakoncentrationerna av nalmefen var övergående högre hos de äldre, skulle man inte förvänta sig att denna population skulle kräva dosjustering. Inga kliniska biverkningar noterades hos de äldre efter den intravenösa nalmefendosen på 1 mg.

Patienter med nedsatt leverfunktion

Patienter med leversjukdom hade, jämfört med matchade normala kontroller, en 28,3 % minskad plasmaclearance av nalmefen (0,56 ± 0,21 L/hr/kg jämfört med 0,78 ± 0,24 L/hr/kg, respektive). Eliminationshalveringstiden ökade från 10,2 ± 2,2 timmar till 11,9 ± 2,0 timmar hos de leverskadade. Ingen dosjustering rekommenderas eftersom nalmefen kommer att administreras som en akut behandling.

Patienter med nedsatt njurfunktion

Det fanns en statistiskt signifikant minskning på 27 % av plasmaclearance av nalmefen i populationen med terminal njursjukdom (ESRD) under interdialys (0.57± 0,20 L/hr/kg) och en 25 % minskad plasmaclearance i ESRD-populationen under intradialys (0,59 ± 0,18 L/hr/kg) jämfört med normala personer (0,79± 0,24 L/hr/kg). Eliminationshalveringstiden förlängdes hos ESRD-patienter från 10,2 ± 2,2 timmar hos normala personer till 26,1 + 9,9 timmar. (Se DOSERING OCH ADMINISTRATION.)

Könsskillnader

Det har inte gjorts tillräckliga farmakokinetiska studier för att göra ett slutgiltigt uttalande om huruvida farmakokinetiken för nalmefen skiljer sig åt mellan könen.

Kliniska prövningar

REVEX har administrerats för att reversera effekterna av opioider efter allmän anestesi och vid behandling av överdos. Det har också använts för att reversera de systemiska effekterna av intratekala opioider.

Reversal of Postoperative Opioid Depression

REVEX (nalmefenhydrokloridinjektion) (N=326) undersöktes i 5 kontrollerade studier på patienter som hade fått morfin eller fentanyl intraoperativt. Det primära effektkriteriet var reversering av andningsdepression. En positiv reversering definierades som både en ökning av andningsfrekvensen med 5 andetag per minut och en minsta andningsfrekvens på 12 andetag per minut. Fem minuter efter administrering hade initiala REVEX-ingångsdoser på 0,1, 0,25, 0,5 eller 1,0 µg/kg effektivt reverserat andningsdepressionen på ett dosberoende sätt. Tjugo minuter efter den första administreringen hade andningsdepressionen effektivt reverserats hos de flesta patienter som fått kumulativa doser inom det rekommenderade intervallet (0,1 till 1,0 µg/kg). Totala doser av REVEX över 1,0 µg/kg ökade inte det terapeutiska svaret. Postoperativ administrering av REVEX i de rekommenderade doserna förhindrade inte det analgetiska svaret på senare administrerade opioider.

Växling av effekten av intratekalt administrerade opioider

Intravenöst REVEX i doser på 0,5 och 1,0 µg/kg administrerades till 47 patienter som fått intratekalt morfin. En till två doser av 0,5 och 1,0 µg/kg REVEX vände andningsdepressionen hos de flesta patienter. Administrering av REVEX i de rekommenderade doserna förhindrade inte det analgetiska svaret på senare administrerade opioider.

Hantering av känd eller misstänkt opioidöverdos

REVEX (N=284) i doser på 0,5 mg till 2,0 mg undersöktes i 4 prövningar av patienter som förmodades ha tagit en opioidöverdos. REVEX-doser på 0,5 mg till 1,0 mg vände effektivt andningsdepressionen inom 2 till 5 minuter hos de flesta patienter som senare bekräftades ha tagit en opioidöverdos. En total dos större än 1,5 mg ökade inte det terapeutiska svaret.