Den postoperativa smärtan är ofta mer långvarig än vad en enda administrering av lokalbedövningsmedel är. Lokalbedövningsmedel kan vara inneslutet i liposomer som, när de bryts ner, frigör läkemedlet under flera dagar och ökar verkningstiden. År 2011 godkändes den första formuleringen av liposomalt bupivakain (LB) (Exparel; Pacira Pharmaceuticals, Inc., USA) av den amerikanska livsmedels- och läkemedelsmyndigheten (FDA). Den är nu godkänd för användning vid infiltration på operationsstället, blockering av transversus abdominis-planet och interscalene-nervblockering vid axelkirurgi. Även om det kan finnas bevis för LB:s överlägsenhet i förhållande till normal koksaltlösning – vilket validerar långvariga analgetiska effekter – kommer vi här att begränsa vår diskussion till den mer kliniskt relevanta jämförelsen mellan LB och oförkapslade lokalanestetika (”standard” bupivakain HCl). På samma sätt, med en uppsjö av randomiserade, kontrollerade studier (RCT) som nu publicerats, kommer vi att fokusera på dessa undersökningar framför retrospektiva kohortstudier.

För kirurgisk infiltration av liposomalt bupivakain ger RCT:erna sparsamt med högkvalitativt underlag som tyder på att ett byte från oförkapslat lokalanestetikum är befogat. Den lilla positiva evidens som finns är i bästa fall tvetydig.

Kirurgisk infiltration

Fyra RCT:er som omfattade tre olika typer av kirurgiska ingrepp gav evidens som visade på fördelar med LB jämfört med bupivakain HCl. LB-infiltration förbättrade analgesin jämfört med bupivakain HCl efter bröstförstoring i en studie. Författarna drog dock slutsatsen att ”även om det finns en statistiskt signifikant minskning av postoperativ smärta vid användning av LB, kan detta inte översättas till en märkbar klinisk fördel som rättfärdigar den extra kostnaden” eftersom förbättringen av smärtpoängen var mindre än 1 på en 10-gradig smärtskala. Omvänt kunde två ytterligare undersökningar inte visa statistiskt signifikanta skillnader med en liknande primär slutpunkt, vilket väcker ytterligare tvivel om resultaten av den första positiva studien.

Andra studier om kirurgisk infiltration har gällt patienter som genomgått hemorrhoidektomi, inguinalbråckreparation eller laparoskopisk urologisk kirurgi. Hos patienter som genomgår hemorrhoidektomi rapporterade en RCT minskad smärta med LB-infiltration, medan en annan hade negativa resultat. Ytterligare RCT:er var enhetligt negativa för sin primära slutpunkt för inguinalbråckreparation och laparoskopisk urologisk kirurgi.

Tretton publicerade RCT:er omfattar användning av LB-infiltration i knäleden efter artroplastik. Två studier rapporterade positiva resultat till förmån för LB jämfört med bupivakain HCl. En av dessa studier var dock inte prospektivt registrerad och inte heller definierades en primär slutpunkt och har därför tvivelaktig dataintegritet. Den andra ”positiva” RCT-studien var Postsurgical Infiltration with LB for Long Lasting Analgesia in total knee aRthroplasty (PILLAR). Som Shafer beskrev är dock studiens resultat negativa om man följde de ursprungliga statistiska metoder som publicerades före rekryteringen. Istället och utan förklaring utförde utredarna en ensidig statistisk analys i efterhand (i stället för den förutbestämda tvåsidiga analysen), ignorerade en Bonferroni-straff för flera primära målpunkter och ”förökade typ I-felet till analysen av opioidförbrukningen … vilket gör resultatet av en statistiskt signifikant minskning av opioidförbrukningen ogiltigt”.”, Således bleknar de positiva bevisen för fördelarna i förhållande till de negativa fynden i de återstående 11 RCT:erna.

När man jämför med ett femorala nervblock med en enda injektion av oinkapslat bupivakain, resulterar kirurgiskt infiltrerat LB i en högre procentandel patienter som kan utföra en rak benlyftning dagen efter operationen och minskad opioidkonsumtion dagen efter operationen. Värdet av detta kan dock ifrågasättas med tanke på att LB också ger en sämre analgesi och därmed resulterar i en kraftigt ökad opioidförbrukning dagen efter operationen. Liknande sämre analgesi av infiltrerad LB har dokumenterats i RCT:er med knä- och axelkirurgi för både enkelinjektion och kontinuerliga perifera nervblockeringar

Det enda undantaget är en RCT där alla försökspersoner med axelartroplastik fick ett interscalene-blockering med en enkelinjektion med oinkapslat bupivakain följt av antingen kirurgisk infiltration med LB eller en perineuralkateter i interscalene och en 100-timmarsinfusion av bupivakain HCl (0,125 %). De primära ändpunkterna smärtpoäng och opioidanvändning inom de första 24 timmarna var båda negativa, liksom jämförelser för efterföljande tidpunkter upp till 48 timmar. Detta var en överlägsenhetsstudie och därför får en avsaknad av statistiskt signifikanta skillnader i analgesi och opioidanvändning inte tolkas som likvärdighet, utan studien är helt enkelt inte entydig. Två av tre patientrapporterade resultatmått – American Shoulder and Elbow Surgeons samt Penn shoulder scores – förbättrades dock för de försökspersoner som fick LB-infiltration vid det sista kirurgiska uppföljningsbesöket. Tyvärr är risken för ett typ 1-fel hög eftersom mer än 50 jämförelser rapporterades utan någon statistisk korrigering. Om framtida studier ändå visade åtminstone icke-inferior analgesi och opioidbehov med LB jämfört med en perineural infusion av oförkapslat lokalanestetikum utan inkapsling, skulle det kunna minska administreringstiden, kateterrelaterade komplikationer och möjligen kostnaderna.

Sammanfattningsvis, för kirurgisk infiltration av liposomalt bupivakain, ger RCT:erna sparsamt med högkvalitativ evidens som tyder på att ett byte från oförkapslat lokalanestetikum är befogat. Det lilla positiva bevis som finns är i bästa fall tvetydigt.

Perifera nervblockader

Däremot finns det en del lovande resultat med LB när det administreras som en del av en perifer nervblockad med en enda injektion. Tillägg av LB till standardbupivakain för interscalene brachialplexusblockering sänkte patienternas värsta smärtpoäng vid större axelkirurgi. I den studien fick alla försökspersoner 5 mL bupivakain HCl (0,25 %) och tilldelades slumpmässigt 10 mL av antingen ytterligare oinkapslat bupivakain eller LB. Det primära utfallet av intresse var värsta smärtan under den första postoperativa veckan. Totalt sett hade den liposomala gruppen blygsamma förbättringar i det primära resultatet (med cirka 1,5 poäng på den numeriska skattningsskalan) samt förbättringar i den totala poängsumman för fördelarna med analgesi. Inga skillnader hittades i ytterligare sekundära utfall, inklusive dagliga värsta smärtpoäng, även om studien inte hade tillräcklig kraft för att upptäcka sådana skillnader. Tyvärr inkluderades inte genomsnittliga och median smärtpoäng i resultaten och en avsaknad av skillnader mellan behandlingarna i tid till första opioidbegäran, total opioidförbrukning och sömnlängd gör det mer utmanande att tolka resultaten.

Två prospektiva RCT:er som undersökte fördelarna med LB för blockering av subkostal transversus abdominis-planet rapporterade minskade smärtpoäng och opioidbehov i upp till 72 timmar efter robotassisterad hysterektomi och laparoskopisk handassisterad donatornefrektomi, Tyvärr registrerades båda först efter det att inskrivningen var avslutad och den ena specificerade inget primärt utfallsmått utan någon korrigering för multipla slutpunktsjämförelser. Hur bupivakain HCl skulle ge sämre analgesi omedelbart efter operationen är oklart, med tanke på att det teoretiskt sett ger ett tätare block jämfört med den långvariga frisättningen av bupivakain i dess liposomala form. Faktum är att tillverkaren och FDA reviderade etiketten för att specifikt tillåta blandning av LB och bupivakain HCL för att öka styrkan.

LB kan vara användbar på andra anatomiska platser som ännu inte har godkänts av FDA. När LB till exempel användes i en femorala nervblockering visade LB analgetiska effekter i så lång tid som 72 timmar. En framtida studie bör jämföra användningen av LB med användningen av bupivacain HCl. I en annan undersökning undersöktes användningen av LB för epidurala blockeringar med en enda injektion hos friska frivilliga. Resultaten var lovande, där LB i den nuvarande högsta godkända dosen på 266 mg resulterade i längre varaktighet av sensorisk blockad och kortare varaktighet av motorisk blockad jämfört med oförkapslat bupivakain.

Sammanfattningsvis verkar de tillgängliga bevisen för liposomalt bupivakain vid perifera och epidurala nervblockeringar lovande; därför behövs framtida storskaliga RCT av hög kvalitet (och ytterligare FDA-godkännanden) i hög grad för att slutgiltigt fastställa de relativa riskerna och fördelarna med att använda LB som en del av en nervblockering med en enda injektion.

1. Boogaerts JG, Lafont ND, Declercq AG, et al. Epidural administrering av liposomassocierat bupivakain för behandling av postoperativ smärta: en första studie. J Clin Anesth 1994;6:315-320.
2. Golf M, Daniels SE, Onel E. A phase 3, randomized, placebo-controlled trial of DepoFoam® bupivacaine (extended-release bupivacaine local analgesic) in bunionectomy. Adv Ther 2011;28:776-788.
3. Gorfine SR, Onel E, Patou G, Krivokapic ZV. Bupivacaine extended-release liposome injection for prolonged postsurgical analgesia in patients underheorrhoidectomy: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Dis Colon Rectum 2011;54:1552-1529.
4. Hadzic A, Minkowitz HS, Melson TI, et al. Liposome bupivacaine femoral nervblockering för postoperativ analgesi efter total knäartroplastik. Anesthesiology 2016;124:1372-1383.
5. Ilfeld BM, Malhotra N, Furnish TJ, Donohue MC, Madison SJ. Liposomalt bupivakain som perifer nervblockering med en enda injektion: en dos-responsstudie. Anesth Analg 2013;117:1248-1256.
6. Nadeau MH, Saraswat A, Vasko A, Elliott JO, Vasko SD. Bupivakain kontra liposomalt bupivakain för postoperativ smärtkontroll efter augmentation mammaplastik: en prospektiv, randomiserad, dubbelblind studie. Aesthet Surg J 2016;36:NP47-NP52.
7. Bergese SD, Ramamoorthy S, Patou G, Bramlett K, Gorfine SR, Candiotti KA. Effektprofil för liposom bupivakain, en ny formulering av bupivakain för postoperativ analgesi. J Pain Res 2012;5:107-116.
8. Smoot JD, Bergese SD, Onel E, Williams HT, Hedden W. The efficacy and safety of DepoFoam bupivacaine in patients undergoing bilateral, cosmetic, submuscular augmentation mammaplasty: a randomized, double-blind, activecontrol study. Aesthet Surg J 2012;32:69-76.
9. Haas E, Onel E, Miller H, Ragupathi M, White PF. En dubbelblind, randomiserad, aktivt kontrollerad studie för smärtbehandling efter hemorridektomi med liposom bupivakain, en ny lokal analgetisk formulering. Am Surg 2012;78:574-581.
10. Langford RM, Chappell GM, Karrasch JA. En enda administrering av depobupivakain intraoperativt resulterar i förlängd detekterbar plasmabupivakain och analgesi hos patienter som genomgår inguinalbråckreparation. Presenterat vid: Annual Postgraduate Assembly in Anesthesiology of the New York State Society of Anesthesiologists; december 2008; New York, NY. Abstract p-9088.
11. White PF, Schooley GL, Ardeleanu M. Analgesia following a single administration of depobupivacaine intraoperative in patients underuring inguinal herniorrhaphy: preliminary dose-ranging studies (abstract s-242). Anesth Analg 2009;108(suppl 3S):S242.
12. Knight RB, Walker PW, Keegan KA, et al. A randomized controlled trial for pain control in laparoscopic urologic surgery: 0,25 % bupivakain mot långtidsverkande liposomalt bupivakain. J Endourol 2015;29:1019-1024.
13. Ilfeld BM, Gabriel RA, Eisenach JC. Liposomal bupivacaininfiltration vid knäartroplastik: betydande analgetiska fördelar eller bara en massa fett? Anesthesiology 2018;129:623-626.
14. Snyder MA, Scheuerman CM, Gregg JL, Ruhnke CJ, Eten K. Improving total knee arthroplasty perioperative pain management using a periarticular injection with bupivacaine liposomal suspension. Arthroplast Today 2016;2:37-42.
15. Mont MA, Beaver WB, Dysart SH, Barrington JW, Del Gaizo DJ. Lokal infiltrationsanalgesi med liposomalt bupivakain förbättrar smärtpoäng och minskar opioidanvändningen efter total knäartroplastik: resultat av en randomiserad kontrollerad studie. J Arthroplasty 2018;33:90-96.
16. Shafer SL. Brev till redaktören om ”lokal infiltrationsanalgesi med liposomalt bupivacain förbättrar smärtpoäng och minskar opioidanvändningen efter total knäartroplastik: resultat av en randomiserad kontrollerad studie”. J Arthroplasty 2018;33:2694. Tillgänglig på: https://doi.org/10.1016/j.arth.2018.03.032.
17. Surdam JW, Licini DJ, Baynes NT, Arce BR. Användningen av Exparel (liposomalt bupivakain) för att hantera postoperativ smärta hos patienter med unilateral total knäartroplastik. J Arthroplasty 2015;30:325-329.
18. Okoroha KR, Keller RA, Marshall NE, et al. Liposomal bupivacaine versus femoral nervblock för smärtkontroll efter främre korsbandsrekonstruktion: en prospektiv randomiserad studie. Arthroscopy 2016;32:1838-1845.
19. Okoroha KR, Lynch JR, Keller RA, et al. Liposomalt bupivokain kontra interscalene nervblock för smärtkontroll efter axelartroplastik: en prospektiv randomiserad studie. J Shoulder Elbow Surg 2016;25:1742-1748.
20. Namdari S, Nicholson T, Abboud J, Lazarus M, Steinberg D, Williams G. Randomiserad kontrollerad studie av interscalene block jämfört med injicerbart liposomalt bupivacain vid axelartroplastik. J Bone Joint Surg Am 2017;99:550-556.
21. Abildgaard JT, Lonergan KT, Tolan SJ, et al. Liposomal bupivacaine versus indwelling interscalene nerve block for postoperative pain control in shoulder arthroplasty: a prospective randomized controlled trial. J Shoulder Elbow Surg 2017;26:1175-1181.
22. Amundson AW, Johnson RL, Abdel MP, et al. En trearmad randomiserad klinisk studie som jämför kontinuerliga femorala plus enstaka injektion av ischiasnerven perifera nervblockeringar jämfört med periartikulär injektion med ropivacain eller liposomalt bupivacain för patienter som genomgår total knäartroplastik. Anesthesiology 2017;126:1139-1150.
23. Sabesan VJ, Shahriar R, Petersen-Fitts GR, et al. En prospektiv randomiserad kontrollerad studie för att identifiera den optimala postoperativa smärtbehandlingen vid axelartroplastik: liposomalt bupivakain kontra kontinuerlig interscalene-kateter. J Shoulder Elbow Surg 2017;26:1810-1817.
24. Corman S, Shah N, Dagenais S. Medicinerings-, utrustnings- och förnödenhetskostnader för vanliga interventioner som ger förlängd postoperativ analgesi efter total knäartroplastik på amerikanska sjukhus. J Med Econ 2018;21:11-18.
25. Ilfeld BM. Kontinuerliga perifera nervblockeringar: en uppdatering av de publicerade bevisen och jämförelse med nya, alternativa analgetiska modaliteter. Anesth Analg 2017;124:308-335.
26. Hutchins J, Delaney D, Vogel RI, et al. Ultraljudsstyrd subkostal transversus abdominis plane (tap) infiltration med liposomalt bupivakain för patienter som genomgår robotassisterad hysterektomi: en prospektiv randomiserad kontrollerad studie. Gynecol Oncol 2015;138:609-613.
27. Hutchins JL, Kesha R, Blanco F, Dunn T, Hochhalter R. Ultrasound-guided subcostal transversus abdominis plane blocks with liposomal bupivacaine vs non-liposomal bupivacaine for postoperative pain control after laparoscopic
    hand-assisted donor nephrectomy: a prospective randomised observer-blinded study. Anaesthesia 2016;71:930-937.
28. Vandepitte C, Kuroda M, Witvrouw R, et al. Addition av liposomalt bupivakain till bupivakain hcl jämfört med enbart bupivakain hcl för interscalene brachial plexus block hos patienter som genomgår en större axeloperation. Reg Anesth Pain Med 2017;42:334-341.
29. Viscusi ER, Candiotti KA, Onel E, Morren M, Ludbrook GL. Farmakokinetik och farmakodynamik för liposom bupivacain som administreras via en enda epidural injektion till friska frivilliga. Reg Anesth Pain Med 2012;37:616-622.

Taggar: liposomalt bupivacain