Matsoukas började sin karriär med att skapa starka varumärkeshistorier tillsammans med några av de största namnen inom underhållning. Hon har tidigare regisserat projekt för Jay Z, Lady Gaga, Snoop Dogg, Solange, Pharrell och Rihanna, för vilken hon regisserade det MTV Best Video Award-vinnande visuella materialet för ”We Found Love”. Melina var den första kvinnliga soloregissören som fick ett MTV-pris i kategorin bästa video, och senare vann hon även en Grammy för bästa långfilmsvideo för ”We Found Love.”
Matsoukas har även blivit en flitig kreativ hjärnspöke för Beyoncé, som går tillbaka till 2011, då hon ombads att komma in som kreativ ledare för sångerskans album 4. Melina återupptog sin roll som visuell arkitekt för popikonen på 2016 års överraskningsalbum Lemonade, där hon regisserade den banbrytande musikvideon ”Formation”. Inspirerad av efterdyningarna av orkanen Katrina, ledde videons underliggande tema om svartas agerande och det övergripande budskapet om hopp inför traumatiska historier till att hon blev den första regissören att vinna ett Grand Prix för musik vid Cannes Lions. Utöver det vann den sex MTV VMA-priser, inklusive Video of the Year, samt priset för bästa musikvideo vid Grammisgalan 2017. Videon blev ett kraftfullt budskap för svarta människor när de ställdes inför ett splittrat land i tumult.
Hennes igenkännbara visuella vattenmärke och medfödda förståelse för mångsidigt berättande har fått henne att sitta i regissörsstolen för globala kampanjer för stora kommersiella klienter, som Adidas, Stella McCartney, Coca-Cola och Nike. År 2018 anlitade den sistnämnda Nike henne för att tillsammans med den ledande reklambyrån Wieden + Kennedy konceptualisera och regissera den mycket framgångsrika kampanjen Equality, som lanserades i samband med Black History Month och med Lebron James i huvudrollen. Reklamen vann sedan en Graphite pencil vid D&AD Awards 2017 och ett Bronze Film Craft Lion vid Cannes Lions International Festival of Creativity 2017. Förutom sitt arbete inom tv bidrog Matsoukas prisbelönta musikvideor och varumärkeskampanjer till att hon fick en plats bland Ad Age’s prestigefyllda ”Creativity 50” 2016. Listan hedrar de mest framåtblickande kulturförändrarna inom flera olika discipliner.
Också hennes utforskningar av berättande i lång form har gett kritikerrosade resultat. Som exekutiv producent och regissör för Issa Raes genombrottsserie Insecure från HBO gjorde Matsoukas sin första utflykt till skriven tv. Serien har fått mycket beröm för sin kulturella relevans och sin förmåga att få ett allmänt intresse samtidigt som den ger en autentisk, positiv och allomfattande röst åt färgade kvinnors berättelser.
Mellan regissörstesterna med Insecure blev Matsoukas också involverad i Netflix Aziz Ansari-belagda serie Master of None. Regissören tog med sig sin nyanserade synvinkel till flera avsnitt av säsong två, inklusive det Emmy Award-belönade avsnittet ”Thanksgiving”, skrivet av Lena Waithe. Melinas skarpa öga och talang för att normalisera de traditionellt ”annorlunda” personernas berättelser kombinerades med Lenas gripande men ändå humoristiska skrivande för att skapa en känslig, underskattad skildring av svart queerness och HBTQIA-relationer.
Under 2019 hade hennes långfilmsdebut Queen & Slim, skriven av Lena Waithe, premiär under Thanksgiving-helgen och gav henne en DGA-nominering i kategorin First-Time Feature Film. Samma år fick hon ta emot American Film Institutes 29:e Franklin J. Schaffner Alumni Medal, med tanke på att hon tog examen från konservatoriet med en Masters of Fine Arts i kinematografi.
Matsoukas håller för närvarande på att utveckla nya film- och tv-projekt, och meddelade nyligen att hon har ett first look-avtal med FX.