Efter omorganiseringen av delstaterna kom Shri Desai in i unionens kabinett som handels- och industriminister den 14 november 1956. Senare tog han över finansportföljen den 22 mars 1958.
Shri Desai omsatte i handling vad han hade bekänt i fråga om ekonomisk planering och skatteförvaltning. För att tillgodose behoven av försvar och utveckling höjde han stora inkomster, minskade slösaktiga utgifter och främjade åtstramning i regeringens utgifter för administration. Han höll underskottsfinansieringen mycket låg genom att genomdriva finansiell disciplin. Han införde restriktioner för den privilegierade samhällsgruppens extravaganta livsstil.
1963 avgick han från unionens kabinett inom ramen för Kamraj-planen. Shri Lal Bahadur Shastri, som efterträdde Pt. Nehru som premiärminister, försökte få honom att bli ordförande för den administrativa reformkommissionen för omstrukturering av det administrativa systemet. Hans långa och varierande erfarenhet av det offentliga livet gav honom goda förutsättningar att klara av uppgiften.
1967 anslöt sig Shri Desai till Indira Gandhis kabinett som vice premiärminister och finansminister. I juli 1969 tog Smt. Gandhi bort finansportföljen från honom. Även om Shri Desai medgav att premiärministern har rätt att ändra kollegors portföljer, kände han att hans självrespekt hade skadats eftersom Smt. Gandhi inte ens hade visat den vanliga artigheten att rådfråga honom. Han kände därför att han inte hade något annat val än att avgå som Indiens vice premiärminister.
När kongresspartiet splittrades 1969 stannade shri Desai kvar i organisationskongressen. Han fortsatte att ta en ledande roll i oppositionen. Han omvaldes till parlamentet 1971. År 1975 fastade han på obestämd tid i frågan om att hålla val till den upplösta församlingen i Gujarat. Som ett resultat av hans fasta hölls valet i juni 1975. Janata Front, som bildades av de fyra oppositionspartierna och oberoende partier som stöddes av dem, fick absolut majoritet i den nya kammaren. Efter domen från Allahabad High Court som förklarade att Smt. Gandhis val till Lok Sabha var ogiltigt, ansåg Shri Desai att Smt. Gandhi i enlighet med demokratiska principer borde ha lämnat in sin avskedsansökan.
Shri Desai arresterades och hölls i förvar den 26 juni 1975, när undantagstillståndet utlystes. Han hölls i isoleringscell och släpptes den 18 januari 1977, strax innan beslutet att hålla val till Lok Sabha tillkännagavs. Han bedrev en intensiv kampanj i hela landet och bidrog i hög grad till att Janata Party fick en ny seger i de allmänna valen till det sjätte Lok Sabha-valet som hölls i mars 1977. Shri Desai valdes själv in i Lok Sabha från valkretsen Surat i Gujarat. Han valdes senare enhälligt till ledare för Janata Party i parlamentet och svors in som Indiens premiärminister den 24 mars 1977.
Shri Desai och Gujraben gifte sig 1911. Av deras fem barn är en dotter och en son överlevande.
Som premiärminister var Shri Desai angelägen om att Indiens folk måste få hjälp att bli orädda i en sådan utsträckning att även om den högste i landet begår ett fel, bör den mest ödmjuke kunna påpeka det för honom. ”Ingen, inte ens premiärministern”, sades det upprepade gånger, ”bör stå över landets lag”.
För honom var sanningen en trosartikel och inte en opportunism. Han lät sällan sina principer underordnas situationens krav. Även under de mest prövande omständigheterna stod han fast vid sina övertygelser. Som han själv konstaterade: ”Man bör agera i livet i enlighet med sanningen och sin tro”.