Med det ökande problemet med opioidmissbruk och opioidmissbruk letar smärtläkare och lagstiftare efter strategier för att minska riskerna med opioider. Till dessa metoder hör avtal om opioidbehandling, urinprovskontroller, program för övervakning av recept, olika validerade riskbedömningsverktyg för missbruk/missbruk och opioidinducerad andningsdepression (OIRD), biopsykosocialt stöd och andra strategier.1-3 Icke-opioida smärtbehandlingar bör övervägas och maximeras innan man inleder en opioidbehandling, men i vissa fall är opioider det optimala valet för både icke-cancer- och cancerrelaterade smärtsyndrom.4
Bortsett från dessa strategier för att begränsa ett antal opioidrelaterade risker används i facklitteraturen allmänt morfinekvivalenta dagliga doser (MEDD) och andra jämförbara akronymer för att ange eskalerande risker baserat på den totala dagliga opioiddosen.1,4,5 En åtgärd som ofta förespråkas för att undvika OIRD är att minska den dagliga opioiddosen mätt med MEDD.6-8 Eftersom styrka, receptorbindande affinitet, fysisk tolerans och olika farmakokinetiska egenskaper skiljer sig åt mellan opioider, användes begreppet MEDD för att rättfärdiga övergången från en opioid som för närvarande förskrivs till en eller flera opioid-”ekvivalenter”.9 Den definierade dagliga dosen (DDD) av en opioid uppvisar dock inte nödvändigtvis samma effekter som DDD av en annan opioid. Denna distinktion skapar då ett kliniskt problem när opioidkonsumtion övervägs. Svedsen et al,9 genomförde till exempel en analys där man jämförde DDD och oral morfinekvivalent (OMEQ). Det bör dock noteras att på grund av variationerna i ekvivalensberäknare och de många källor som har olika uppskattningar av potensekvivalenter fanns det flera identifierade begränsningar för begreppet OMEQ. Författarna uteslöt metadon helt och hållet på grund av omräkningsproblem. Trots detta inkluderas metadon i litteraturen i stor utsträckning som en del av MEDD, och har också tillskrivits en förhöjd risknivå vid sidan av dess beräknade MEDD.8 Svedsen et al fastställde att intervallet för ekvianalgetiska förhållanden varierar dramatiskt mellan vissa opioider.9 När det konverterades till morfinekvivalenter varierade till exempel fentanyls konvertering från 68 till 150 mg, och buprenorfin varierade från 33,3 till 60 mg. Författarna påvisade flera av problemen med variationerna vid användning av OMEQ och ställde frågan varför OMEQ ens är den standardkonvertering som citeras av den medicinska litteraturen och kliniker.
Med tanke på den uppsjö av litteratur som förlitar sig på MEDD för att tilldela opioid- och folkhälsorisker samt för att studera olika tendenser inom opioidförskrivning, ifrågasätter vi giltigheten av MEDD som en motiverad parameter som man förlitar sig så starkt på. Därför sökte vi i litteraturen efter utveckling eller validitet av daglig morfinekvivalent med hjälp av sökorden ”morphine equivalent daily dose (MEDD)”, ”oral morphine equivalent (OMEQ)”, ”equianalgesic opioid dose” och ”morphine equivalents (MEQs)”.
Informationskällorna omfattade Medline via PubMed, Access Medicine, CINAHL, Ovid, National Guideline Clearing House, Google, Google Scholar, Medscape och eMedicine. Ekvianalgetisk dos definierades som en dos vid vilken två opioider (vid steady state) gav ungefär samma smärtlindring.10 Få data resulterade från denna sökning som rörde det ursprungliga begreppet daglig morfinekvivalens; ett flertal publikationer och studier avslöjade dock brister i denna allmänt accepterade mätstandard.
Nuckols et al genomförde 2014 en studie vars syfte var att jämföra och kontrastera de befintliga riktlinjerna för användning av opioider vid kronisk smärta.11 Sammanlagt 13 riktlinjer ansågs vara berättigade för studien. Av de 13 riktlinjer som beaktades fastställde fyra att ”höga” doser var större än 200 mg MEDD. Dessa påståenden gjordes på grundval av randomiserade kontrollerade studier som visade att smärtkontroll uppnåddes vid lägre doser och observationsstudier som avslöjade ökade biverkningar vid högre doser. American Society of Interventional Pain Physicians riktlinjer från 2012 rekommenderar en doseringsgräns på 90 mg MEDD, baserat på observationsstudier som påvisar en ökning av överdoser vid användning av mer än 100 mg morfinekvivalenter per dag. Åtta av riktlinjerna rekommenderade att högre doser (ej specificerade) ska användas med försiktighet. Författarna noterade också att de flesta av riktlinjernas rekommendationer endast stöds av observationsdata eller expertrekommendationer.9,7,12-14 Nuckols et al drog slutsatsen att av de 13 riktlinjer som diskuterades fanns det ingen konsensus om vad som egentligen utgör en ”morfinekvivalent”.11
Ett betydande problem med begreppet MEDD är avsaknaden av en universellt accepterad opioidkonverteringsmetod.15 En undersökning genomfördes där man bad apotekare, läkare, sjuksköterskor och läkarassistenter att uppskatta dagliga morfinekvivalenter med hjälp av den referens de valt för att omvandla hydrokodon 80 mg, fentanyl transdermala plåster 1 800 µg/dygn (motsvarande 75 µg/timme), metadon 40 mg, oxikodon 120 mg och hydromorfon 48 mg. Totalt 319 respondenter som ingick i den slutliga analysen hade en mängd olika svar, men det mest slående var standardavvikelserna för fentanyl MEDD på ±124 mg MEDD och metadon på ±166 mg MEDD. Denna studie illustrerade att användningen av olika dosomvandlingstabletter och ekvianalgesiska förhållanden som har publicerats kan leda till dramatisk underdosering eller dödlig överdosering i vissa fall. År 2014 genomförde Shaw och Fudin en undersökning där de jämförde olika verktyg för doskonvertering av opioider på nätet och fann en variation på -55 % till +242 % bland åtta opioidkonverteringskalkylatorer.16 Enbart standardavvikelserna i dessa två studier översteg många av de MEDD-maximum som flera delstater har använt sig av för att utlösa konsultation av en certifierad smärtspecialist.8,17-19 Enbart dessa studier diskvalificerar otvetydigt giltigheten av att omfamna MEDD för att bedöma risk på något meningsfullt statistiskt sätt. Utanför MEDD-beräkningarna finns det flera faktorer som också måste beaktas, men som i stort sett ignoreras. Dessa inkluderar patientspecifika attribut, såsom farmakogenetik, organdysfunktion, övergripande smärtkontroll, läkemedelstolerans, interaktioner mellan läkemedel och läkemedel, interaktioner mellan läkemedel och mat, patientens ålder och kroppsyta.15 Slutsatsen är att eftersom de vetenskapliga begrepp som författarna till riktlinjerna för förskrivning är beroende av är bristfälliga och ogiltiga, så är även riktlinjerna i sig bristfälliga och ogiltiga. Som ett resultat av detta menar vi att dessa riktlinjer är oseriösa och mycket oetiska.
Opiatöverdoser kan tyvärr inträffa vid alla doser, och patienter är i riskzonen även vid lågdos opioider. Zedler et al har utvecklat ett riskindex för OIRD i veteranpopulationen. Detta validerade riskverktyg illustrerade att i veteranpopulationer motsvarar även en daglig morfinekvivalent på 20 mg/dag en ökning av OIRD.20 Större risk för OIRD är förknippad med högre daglig morfinekvivalent; Dasgupta et al drog dock slutsatsen att den dosberoende opioidöverdoseringsrisken bland patienterna inte hade någon distinkt risktröskel21 .
Samtidigt som Zedler et al:s validerade multivariata linjära regressionsmodell för OIRD tydligt fastställde förhöjda risker för patienter med komorbid psykiatrisk sjukdom, dysfunktion i slutorganen med mera, ignoreras dessa faktorer av naturliga skäl när man fastställer statliga och nationella riktlinjer som vanligen endast förlitar sig på MEDD. Dessa viktiga komorbiditeter som beaktas i Risk Index for Serious Prescription Opioid-Induced Respiratory Depression or Overdose (RIOSORD) är viktiga parametrar som omotiverat inte har beaktats.20 Om vi förlitar oss på enbart läkemedelsbehandlingen är det dessutom uppenbart att majoriteten av de opioidrelaterade dödsfallen kan tillskrivas en kombination av opioider plus lugnande hypnotika och/eller alkohol.21 Om vi godtar detta som ett faktum bör de tilldelade riskerna baseras på förhållandet mellan opioider och lugnande hypnotika snarare än enbart på opioider. Svårigheten här är att de förhöjda risker som är förknippade med sedativa läkemedel, såsom alkohol, bensodiazepiner, imidazopyridiner, pyrazolopyrimidiner, cyklopyrroloner, olika andra skelettmuskelavslappnande medel, såsom karisoprodol och meprobamat, antidepressiva medel, antipsykotika, antikonvulsiva medel, antihistaminer och många andra, har unika inneboende risker som enskilda medel. Men även om många av dessa medel vanligtvis förskrivs samtidigt har minimal uppmärksamhet ägnats åt deras kombinerade risker, troligen på grund av denna oförutsägbarhet.
Som en sista punkt anser vi att det är viktigt att ta upp det fortsatta utnyttjandet av MEDD som en beroende variabel inom smärtforskningen. En PubMed-sökning av nyligen publicerade publikationer visar att man fortsätter att använda detta ålderdomliga begrepp i studier av både cancer- och icke-cancersmärta.22,23 Till skillnad från de fanatiker som har ett tungt ansvar för de senaste riktlinjerna och trenderna för förskrivning av opioider tror vi inte nödvändigtvis att forskare som fortsätter att förlita sig på MEDD-konceptet är oseriöst agendastyrda när de gör det. Det är snarare så att forskarnas användning av MEDD fortsätter att vara vanlig, helt enkelt för att detta har blivit bekvämt accepterat snarare än metodiskt ifrågasatt. Det är lättare att ignorera farmakogenomik och individualiserad terapi och ”klumpa ihop” alla opioider och patienter utifrån nämnaren MEDD, i motsats till att jämföra effekten av en intervention på individuell konsumtion av opioider, såsom morfin, fentanyl och metadon. Precis som riktlinjer för förskrivning bygger på bristfälliga formler och bevis, kan ogiltiga begrepp göra forskningen ogiltig. Vi är därför tvungna att överväga om resultatforskning som fortsätter att förlita sig på begreppet MEDD också ogiltigförklaras av detta. Vår förhoppning som forskare är att våra kollegor kommer att erkänna detta dilemma och omvandla sina processer för resultatforskning på ett sätt som kommer att ge mer giltiga och meningsfulla resultat för enskilda patienter, snarare än meningslösa kohorter.
Enstaka dosstudier, expertutlåtanden och observationer är till stor del den källa från vilken ekvianalgesetabellerna härleds.10,24 Med undantag för metadonomvandlingar har de publicerade studierna utförts på patienter som inte är cancersjuka och har inte tagit hänsyn till variationer mellan och inom patienterna. Baserat på den markanta variationen av doseringskonverteringar från en opioid till en annan, avsaknaden av en distinkt risktröskel och olika patientvariationer är begreppen MEDD och dagliga gränser grovt felaktiga. Hur någon myndighet, kliniker eller lagstiftare kan hävda en daglig gräns för den totala morfinekvivalenten och/eller de doseringsenheter som ges ut är förbluffande när det uppenbarligen inte finns något korrekt, validerat eller universellt accepterat sätt att beräkna den totala medicindosen. Tragiskt nog är detta vad man har gjort i Förenta staternas Centers for Disease Control and Prevention (CDC) Guideline for Prescribing Opioids for Chronic Pain25 (riktlinjer för förskrivning av opioider vid kronisk smärta). Det är helt enkelt vetenskapligt, etiskt och moraliskt oförklarligt. Därför bör det bristfälliga begreppet MEDD inte nödvändigtvis användas för att vägleda kliniker när de justerar opioiddoser eller växlar från en till en annan. Enligt vår åsikt baserar impressionistiska lagstiftare och antiopioid-entusiaster kliniska politiska beslut på bristfälliga begrepp som i slutändan kan påverka positiva resultat för legitima smärtpatienter negativt. Låt oss hoppas att smärtforskare kommer att visa vägen för att utveckla en välbehövlig och etisk paradigmatisk revidering, eftersom MEDD-myten måste skingras.