Den 28 februari 2003 firar forskarvärlden ett mycket speciellt jubileum. Den här dagen för femtio år sedan upptäckte James Watson och Francis Crick DNA:s struktur – själva kärnan i livet. Sedan dess har forskningen om DNA gett biologerna en stor förståelse för livet och har också gjort det möjligt för dem att skapa otaliga användbara verktyg som har omfattande tillämpningar för både vetenskap och samhälle. Det var dock inte förrän i början av 1990-talet som forskarna började utforska möjligheten att utnyttja DNA:s förmåga att lagra och bearbeta information utanför biologins ramar. År 1994 visade en amerikansk principbevisstudie att DNA kunde användas för att lösa matematiska problem, vilket väckte stort intresse hos forskare som hoppades att DNA en dag skulle kunna ersätta kisel som grund för en ny våg av datorer. Men den inledande entusiasmen har sedan dess dämpats eftersom forskarna har insett att det finns många problem som är inneboende i DNA-datorer och att de skulle behöva leva med sina kiselbaserade datorer ett bra tag till. Fältet ändrade därför sin inriktning, och i huvudsak handlar forskningen om DNA-datorer nu främst om att ”undersöka processer i celler som kan ses som logiska beräkningar och sedan försöka använda dessa beräkningar till vår fördel”, som Martyn Amos från University of Exeter, Storbritannien, beskrev det.

Det var Leonard Adleman, professor i datavetenskap och molekylärbiologi vid University of Southern California, USA, som var pionjär på området när han byggde den första DNA-baserade datorn (L. M. Adleman, Science 266, 1021-102; 1994 ). Han var fascinerad av molekylens enorma förmåga att lagra information på ett mycket litet utrymme och försökte lösa en klassisk matematisk gåta – det så kallade Hamilton Path-problemet, mer känt som Travelling Salesman-problemet. Detta till synes enkla pussel – en försäljare måste besöka ett antal städer som är sammankopplade genom en begränsad serie vägar utan att passera någon stad mer än en gång – är i själva verket en riktig killer, och till och med de mest avancerade superdatorerna skulle det ta åratal att beräkna den optimala rutten för 50 städer. Adleman löste problemet för sju städer på en sekund med hjälp av DNA-molekyler i ett vanligt reaktionsrör. Han representerade var och en av de sju städerna som separata, enkelsträngade DNA-molekyler, 20 nukleotider långa, och alla möjliga vägar mellan städerna som DNA-molekyler bestående av de sista tio nukleotiderna i avgångsstaden och de första tio nukleotiderna i ankomststaden. Genom att blanda DNA-strängarna med DNA-ligas och adenosintrifosfat (ATP) skapades alla möjliga slumpmässiga vägar genom städerna. Majoriteten av dessa vägar var dock inte tillämpliga på situationen – de var antingen för långa eller för korta, eller så började eller slutade de inte i rätt stad. Adleman filtrerade sedan bort alla vägar som varken började eller slutade i rätt molekyl och de som inte hade rätt längd och sammansättning. Alla återstående DNA-molekyler utgjorde en lösning på problemet.

Beräkningen i Adlemans experiment tuffade på med 1 014 operationer per sekund, en hastighet på 100 teraflops eller 100 triljoner operationer med flytande punkter per sekund; världens snabbaste superdator, Earth Simulator, som ägs av NEC Corporation i Japan, körs med bara 35,8 teraflops. Det är uppenbart att DNA-datorer har enorma fördelar jämfört med kiselbaserade maskiner. Medan den nuvarande tekniken vilar på en mycket linjär logikprincip, och en beräkning måste slutföras innan nästa kan påbörjas, innebär användningen av DNA att ett enormt antal beräkningar kan äga rum samtidigt. Denna parallella kraft är många gånger snabbare än traditionella maskiner – en blandning av 1 018 DNA-strängar skulle kunna fungera 10 000 gånger snabbare än dagens avancerade superdatorer. Den andra stora fördelen är potentialen för informationslagring. Medan traditionella lagringsmedier, t.ex. videoband, kräver 1012 kubiknanometer utrymme för att lagra en enda bit information, kräver DNA-molekyler bara en kubiknanometer per bit. Det är inte förvånande att kraften i dessa små molekyler orsakade en uppståndelse i datavärlden, och många hoppades att ”DNA-datorer skulle kunna ta över den kiselbaserade tekniken”, kommenterade Ron Weiss, professor i elektroteknik vid Princeton University, New Jersey, USA Fig. 1.

Principen för Leonard Adlemans DNA-dator för att lösa problemet med den resande försäljaren.

Det var dock för åtta år sedan och även om potentialen för DNA-datorerna tycktes vara enorm, har den mellanliggande forskningen visat att den har stora begränsningar. Att representera alla möjliga lösningar på ett problem som DNA-strängar innebär att beräkningen slutförs snabbt, men sade ”Man måste utföra en uttömmande sökning för att hitta en liten nål i en stor höstack”, sade Amos, och det kräver en exponentiell resurs i form av minne. Även om DNA kan lagra en biljon gånger mer information än nuvarande lagringsmedier, kräver det sätt på vilket informationen bearbetas en enorm mängd DNA om större problem ska kunna lösas. ”Det har uppskattats att om man skalar upp Hamiltons vägproblem till 200 städer från Adlemans sju, så skulle vikten av DNA som krävs för att representera alla möjliga lösningar överstiga jordens vikt”, säger Amos. Dessutom, även om beräkningsprocessen sker med en fantastisk hastighet, är ”utskriften” av resultatet olidligt trög och omfattar många steg – det tog Adleman en veckas laboratoriearbete att extrahera de potentiella lösningarna ur sin DNA-cocktail.

Det finns också problem som rör noggrannheten i processen. Syntesen av DNA-strängar är känslig för fel, t.ex. felmatchande par, och är i hög grad beroende av noggrannheten hos de inblandade enzymerna. Även om detta inte påverkade Adlemans arbete, behandlade han bara mindre än 100 möjligheter; en fullt fungerande dator skulle behöva utföra tusentals och åter tusentals beräkningar, vilket innebär att risken för fel ökar exponentiellt. När mer komplicerade molekyler krävs för mer komplicerade förfaranden ökar dessutom molekylernas storlek, liksom deras sannolikhet att skjuvas, vilket återigen bidrar till fel Fig. 2.

Ehud Shapiros molekylära Turingmaskin.

Weiss är inte övertygad om att han kommer att kunna övervinna dessa tekniska problem, en uppfattning som delas av andra inom området. Den allmänna uppfattningen är nu att DNA-datorer på grund av dessa begränsningar aldrig kommer att kunna konkurrera direkt med kiselbaserad teknik. Detta betyder dock inte att DNA-datorer är döda i vattnet – långt därifrån. Men problemen har tvingat fram en omfattande omprövning och ”tyngdpunkten har nu förskjutits bort från det ursprungliga målet”, enligt Amos. Han anser att det fortfarande finns en stor potential i DNA-datorer, men för honom ”ligger den rika potentialen i DNA-datorer i in vivo-datorer” – att använda tekniken i mindre skala, inuti cellerna. För Weiss är det realistiska målet att ”demonstrera kontroll på molekylär nivå”

En sådan demonstration av detta mål uppnåddes för två år sedan av Ehud Shapiros grupp vid Weizmanninstitutet i Israel (Y. Benenson et al. . Nature 414, 430-434; 2001 ), som byggde en programmerbar och självständig datamaskin gjord av biomolekyler. Denna ”automat” liknar den hypotetiska Turing-maskin som utvecklades av den brittiske matematikern Alan Turing (1912-54) 1936, en anordning som omvandlar information från en form till en annan och som arbetar med en ändlig sekvens av symboler – Shapiros maskin använde sig av två ”ingångar”. Baserat på en serie övergångsregler ändrar maskinen sitt inre tillstånd i enlighet med det aktuella tillståndet och inmatningen tills den når ett ”sluttillstånd” när alla inmatningar har bearbetats. Shapiros automat använder restriktionsendonukleaser och ligas som ”hårdvara” för att ändra maskinens tillstånd, och dubbelsträngat DNA som ingångar och övergångsregler. DNA-”programvaran” ligeras och skärs kontinuerligt av enzymerna tills den når ett sluttillstånd – en definierad klibbig ände – till vilken ett ”reporter-DNA” ligeras, vilket avslutar beräkningen. Shapiro hoppas kunna utveckla detta mycket enkla koncept och bygga successivt mer komplicerade modeller tills han kan konstruera en fullt fungerande molekylär Turingmaskin. Detta skulle vara en stor bedrift eftersom en Turingmaskin kan utföra alla matematiska operationer och anses vara grunden för dagens datorer. Han tycker att det är svårt att förutsäga om han kommer att kunna fullfölja sitt mål, men ”riktningen är lovande”, tillade han.

Som Shapiro sade: ”Mycket information finns tillgänglig i form av biologiska molekyler. Om man kan programmera dem och reagera på informationen kan man göra mycket”. Hans långsiktiga vision är ”att skapa molekylära datamaskiner som kan analysera situationer i celler och sedan syntetisera molekyler för att hantera dem”. De potentiella tillämpningarna av sådan teknik är enorma. Användningen av programmerade celler som ”biologiska vaktposter”, som Weiss kallade dem, skulle kunna ha uppenbara tillämpningar i kampen mot sjukdomar genom att känna igen skadade celler eller vävnader och antingen rapportera problemet eller, ännu bättre, åstadkomma frisättning av reparativa molekyler.

En annan lovande riktning är molekylär självmontering av DNA för att bygga komplexa molekylära strukturer, vilket skulle kunna påverka andra områden, t.ex. nanoteknik. Eric Winfree från California Institute of Technology i USA har ägnat mycket tid åt detta ämne och har utvecklat en metod för att bygga molekylära ”plattor” – små block av DNA. Genom att programmera kanterna på dessa plattor har han kunnat tvinga DNA att samlas i små molekylära mönster. Hittills har han dock bara kunnat bygga enkla strukturer, och, sade han, ”vi måste komma till den punkt där vi kan konstruera komplicerade mönster.”

Nu, som Amos påpekade, ”är allt detta blå himmel för tillfället”. All denna forskning befinner sig fortfarande i ett stadium där man bevisar principen, och alla praktiska tillämpningar ligger minst fem till tio år bort. Det är uppenbart att DNA-datorer inte kommer att bli en konkurrent till dagens kiselbaserade maskiner och ”det kommer inte att påverka hur du eller jag lever”, sade Weiss. Den verkliga spänningen på området ligger dock i att sammanföra biologer, kemister, datavetare och matematiker för att förstå och simulera grundläggande biologiska processer och algoritmer som äger rum i cellerna. ”Vi bör inte leta efter konkurrens med traditionella maskiner, vi bör leta utanför boxen efter en nisch för andra tillämpningar”, sade Amos. Han tillade dock: ”Om jag ska vara ärlig har biodatatekniken ännu inte etablerat denna nisch”

.