Hinnehinnorna består av tre membranskikt som kallas dura mater, arachnoid mater och pia mater. Arachnoid mater och pia mater är förbundna med varandra och bildar leptomeninges. Meningerna skyddar inte bara det centrala nervsystemet (CNS), inklusive hjärnan och ryggmärgen, direkt med sina tjocka yttre skikt utan också indirekt genom att dämpa genom den cerebrospinalvätska som fylls i subarachnoidalrummet. Dessutom har en tidigare studie visat att avlägsnande av hjärnhinnorna orsakar försämrad kortikal utveckling (1). Detta tyder på att hjärnhinnorna har andra funktioner än skydd. Till stöd för denna idé rapporteras att hjärnhinnorna modulerar genereringen av kortikala neuroner under den tidiga hjärnutvecklingen genom att producera trofiska faktorer, t.ex. retinsyra (2). Det är således troligt att de spelar centrala roller i kortikal neurogenes genom att reglera embryonala neurala stam-/progenitorceller (NSPC) (3).
Förutom dessa roller och effekter visar nu allt fler bevis att hjärnhinnorna i sig själva fungerar som en stamcellsnisch. Bifari et al. rapporterade först att leptomeninges i mushjärnan under utveckling uttrycker NSPC-markören nestin och att nestin+-celler som isolerats från leptomeninges uppvisade aktiviteter av NSPC, som differentierar till neuroner in vivo och in vitro (4). Vi visade senare att leptomeninges som isolerats från intakta hjärnområden hos vuxna möss saknar stamcellspotential (5). Dessa resultat visade att leptomeningeala NSPC:er har potential att bidra till kortikal neurogenes under tidiga utvecklingsstadier.
Med hjälp av vuxna möss efter ischemisk stroke visade vi tidigare att nestin+ ischemiinducerade NSPC:er (iNSPC:er) fanns i leptomeningealerna i ischemiska områden, och att de inte observerades i leptomeningealerna i icke ischemiska områden (5). Leptomeningealceller som isolerats från ischemiska områden producerar neurosfärliknande cellkluster som ger upphov till neurala celler, inklusive neuroner (5). Dessutom visade vi att märkta leptomeningeala celler från ischemiska områden migrerade till områden i hjärnbarken efter en stroke och att de differentierades till dubbelcortin (DCX)+ omogna neuronala celler (6). Dessa resultat tyder på att leptomeningeala iNSPC:er under patologiska förhållanden, t.ex. efter ischemisk stroke, kan bidra till reparation av hjärnan genom kortikal neurogenes.
De leptomeningeala cellerna är histologiskt sett kontinuerliga med den kortikala parenkymet längs med blodkärlen och är belägna i en perivaskulär nisch som vaskulära pericyter (7). Vi visade att leptomeningeala nestin+-celler spreds in i den kortikala parenkymet, lokaliserades nära CD31+ endotelceller och uttryckte pericytiska makare som PDGFRβ och NG2 (5). Även om pericyternas funktioner fortfarande är oklara har det varit väldokumenterat att pericyter i olika organ, inklusive CNS, har multipotent stamcellsaktivitet (8). Med hjälp av möss i olika utvecklingsstadier, inklusive embryonala, postnatala och vuxna, visade vi dock nyligen att hjärnans pericyer gradvis minskade sin stamcellsaktivitet under den postnatala perioden och förlorade den i vuxen ålder (9). Därför är det troligt att vuxna hjärnpericyter i hjärnan har egenskaperna hos somatiska celler snarare än hos vävnadsbundna stamceller. Omprogrammering har dock rapporterats leda till att vuxna hjärnpericyter i hjärnan blir icke-pericytiska linjer, t.ex. neuronala linjer (10). Som stöd för denna föreställning visade vi att vuxna hjärnpericyter, som inte har stamcellsaktivitet under normala förhållanden, återfick sin stamform som svar på ischemi, förmodligen genom cellulär omprogrammering genom mesenkymal-epitelial övergång (11,12). Vi visade också att PDGFRβ+-celler som isolerats från ischemiska områden, inklusive leptomeninges, har en multipotent stamcellsaktivitet som ger upphov till neuronala celler (11,12). Därför föreslog vi att hjärnpericyter som lokaliseras längs leptomeninges till kortikal parenkym sannolikt är ursprunget till leptomeningeala stamceller.
Tyvärr har Bifari et al. nyligen rapporterat att leptomeninges i den neonatala hjärnan hyser radiella glialiknande celler som liknar NSPC:er i den subventrikulära zonen (13). Dessutom visade de att leptomeningeal radial glia-lika neurala progenitorer migrerar från leptomeninges till cortex och differentierar till funktionellt integrerade kortikala neuroner. Dessa resultat överensstämde med resultaten i vår tidigare rapport som visade att kortikala neuroner delvis härstammar från leptomeningeala NSPCs (6). De leptomeningeala radiala glia-lika neurala progenitorerna är dock troligen neuronala progenitorerna snarare än NSPC:er eftersom de differentierades till neuronala linjer som uttrycker HuC/D, DCX, NeuN och Stab2, men inte till astrocyt- och oligodendrocytlinjer. Med hjälp av genetisk kartläggning med PDGFRβ genom Cre-loxP-systemet, en teknik för att selektivt märka leptomeningeala celler, och transkriptomik för enskilda celler, drog Bifari et al. dessutom slutsatsen att kortikala neuroner delvis härstammar från PDGFRβ+ radial glia-liknande neurala progenitorer i leptomeninges (13). Noterbart är att de med hjälp av transkriptomik för enskilda celler också visade att leptomeningeala PDGFRβ+-celler genererar olika typer av kluster som uppvisade drag av pericytiska/fibroblastiska, endoteliska och mikrogliala linjer utöver radial glia-liknande linjer. Vi visade dock nyligen att PDGFRβ+ pericyter som isolerats från områden efter stroke, inklusive leptomeninges, uppvisar multipotent stamcellsaktivitet och att de ger upphov till inte bara neurala (t.ex. neuroner) utan även vaskulära linjer (t.ex. endotelceller och mikroglia) (11,12). Det är således möjligt att sådana olika fenotyper som uppvisas av PDGFRβ+ leptomeningeala celler beror på deras ursprungliga multipotensförmåga. Tidigare har vi också visat att nestin+/NG2+/PDGFRβ+ iNSPC:er från ischemiska områden, inklusive leptomeninges, som sannolikt härstammar från hjärnans multipotenta pericyter, uttryckte en mesenkymal markör vimentin (5,6). Vimentin uttrycks dock även i radiella glialiknande celler (14). Även om förhållandet mellan pericyter, glia och NSPC:er fortfarande är oklart (15), delade Birbrair et al. in multipotenta pericyter i två subtyper (typ-1 och typ-2 pericyter). De visade vidare att nestin+/NG2+/PDGFRβ+ typ 2-perocyter har potential att differentiera till neurala linjer (16). Av intresse är att typ 2-percyter har egenskaper som liknar neurala progenitorer som uppvisar egenskaper hos NG2-glia (17). Därför är det möjligt att vi bara tittar på delmängder av samma PDGFRβ+ leptomeningeala celler under olika stadier (t.ex. neonatal vs. vuxen) och/eller under olika förhållanden (t.ex. normal vs. patologisk).
De exakta egenskaperna hos PDGFRβ+ leptomeningeala cellerna bör klargöras i ytterligare undersökningar. Allt fler bevis visar dock att leptomeninges som täcker hela CNS, inklusive hjärnan (4-6,13,18,19) och ryggmärgen (20), hyser stamcellsliknande populationer som differentierar till neuronala celler. De leptomeningeala stam-/progenitorcellerna observerades inte bara under den tidiga utvecklingen under normala förhållanden (4,13,18) utan även i vuxen ålder under patologiska förhållanden (5,6,19,20). Leptomeninges bör således bli ett nytt mål för behandling av utvecklingsstörningar och sjukdomar i CNS.