TEXT

Ett siffertecken (#) används med denna post eftersom Miller-Dieker lissencephaly syndrom är ett syndrom med sammanhängande gendeletion som involverar gener på kromosom 17p13.3.

Se även 17p13.3 duplikationssyndromet (613215), som berör samma kromosomala region.

Kännetecknen på Miller-Diekers syndrom är bland annat klassisk lissencefali (pachygyri, ofullständig eller utebliven gyration av cerebrum), mikrocefali, rynkig hud över glabella och frontal sutur, framträdande bakhuvud, smal panna, nedåtlutande palpebralsprickor, liten näsa och liten haka, hjärtmissbildningar, hypoplastiska manliga yttre könsorgan, tillväxthämning och psykisk funktionsnedsättning med kramper och EEG-avvikelser. Den förväntade livslängden är kraftigt förkortad och döden inträffar oftast under den tidiga barndomen (sammanfattning av Schinzel, 1988).

Lissencefali betyder ”slät hjärna”, dvs. hjärna utan konvulsioner eller gyri.

Deletion av eller mutation i LIS1-genen (PAFAH1B1; 601545) tycks orsaka lissencefali eftersom punktmutationer har identifierats i denna gen i isolerad lissencefali-sekvens (ILS; se 607432). Ansiktsdysmorfism och andra anomalier hos Miller-Dieker-patienter verkar vara en följd av deletion av ytterligare gener distalt i förhållande till LIS1. Toyo-oka et al. (2003) lade fram bevis för att den gen vars deletion är ansvarig för den större svårighetsgraden av Miller-Diekers syndrom jämfört med isolerad lissencefali är den gen som kodar för 14-3-3-epsilon (YWHAE; 605066).

Miller (1963) beskrev detta tillstånd hos en bror och en syster som var det femte och sjätte barnet till obesläktade föräldrar. Kännetecknen var mikrocefali, liten underkäke, bisarra ansiktsdrag, bristande tillväxt, försenad motorisk utveckling, dysfagi, decorticate- och decerebrate-hållningar och död vid 3 respektive 4 månader. Obduktionen visade anomalier i hjärnan, njurarna, hjärtat och mag-tarmkanalen. Hjärnorna var släta med stora ventriklar och en histologisk arkitektur som mer liknade normal fosterhjärna från 3-4 månaders dräktighet.

Dieker et al. (1969) beskrev 2 drabbade bröder och en drabbad kvinnlig kusin i första ledet på moderns sida. De betonade också att detta bör benämnas lissencefali-syndromet eftersom missbildningar av hjärta, njurar och andra organ samt polydaktyli och ovanligt ansiktsutseende är associerade.

Reznik och Alberca-Serrano (1964) beskrev 2 bröder med medfödd hypertelorism, mentala defekter, svårhanterlig epilepsi, progressiv spastisk paraplegi och död vid 19 och 9 års ålder. Modern uppvisade hypertelorism och kortvariga epileptiforma anfall. Obduktionen visade lissencefali med massiv neuronal heterotopi och stora ventrikelhålor av embryonal typ. (Fynden hos modern gjorde X-bunden recessiv nedärvning möjlig). Patienterna hos Reznik och Alberca-Serrano (1964) kan ha lidit av en sjukdom som skiljer sig från den som beskrivs av Miller (1963) och Dieker et al. (1969). Alla patienter med Miller-Diekers syndrom är allvarligt efterblivna. Ingen har lärt sig att tala. De kan gå vid 3-5 års ålder men spastisk diplegi med spastisk gång är uppenbar. Liksom vid andra former av stationära utvecklingsavvikelser i framhjärnan uppträder en decerbrerad hållning med huvudindragning under det första levnadsåret.

Dobyns et al. (1983) uppgav att det mest karakteristiska fyndet på datortomografi är fullständigt misslyckad opercularisering av de frontala och temporala loberna, och att detta troligen förklarar den bitemporala håligheten. (Opercularisering är bildandet av de delar av loberna som täcker en del av insula). Formen av lissencefali i Miller-Diekers syndrom betecknades som klassisk eller typ I-lissencefali av Dobyns et al. (1984). Den kännetecknas av mikrocefali och en förtjockad cortex med 4 snarare än 6 lager.

Bordarier et al. (1986) påpekade att agyria ansågs vara en sällsynt missbildning fram till de senaste framstegen inom neuroradiologin.

Selypes och Laszlo (1988) beskrev Miller-Dieker-syndromet hos en 12-årig pojke med en de novo terminal deletion av 17p13. Han hade tillväxthämning, mikrocefali, ptos i vänster ögonlock, lågt sittande öron, framträdande philtrum, tunn överläpp, klinodaktyli i femte fingrarna och förmaksseparationsdefekt. Lissencefali påvisades med hjälp av datortomografi. MDS är en allvarlig neuronal migrationsavvikelse.

Dobyns et al. (1988) fann att de mest konsekventa dragen i ansiktet hos MDLS var bitemporal fördjupning, framträdande panna, kort näsa med uppåtvända näsor, framträdande överläpp, tunn vermiljongräns på överläppen och liten käke. Agenesi av corpus callosum påvisades med hjälp av datortomografi i cirka 90 % av fallen. Cerebellum var normalt hos alla. Påfallande förkalkningar i mittlinjen hittades hos de flesta patienter med synlig kromosomförändring.

Allanson et al. (1998) rapporterade mönsterprofiler på 5 barn med MDLS och 25 barn och ungdomar med isolerad lissencefali-sekvens. Patienterna med ILS i alla åldrar uppvisade minskad huvudomkrets och ett brett och platt ansikte med bred näsa och vitt skilda ögon. I åldersgruppen 6 månader till 4 år fanns det likheter mellan mönsterprofilerna för ILS och MDLS, med en korrelationskoefficient på 0,812 (p mindre än 0,001). Hos MDLS finns det några utmärkande drag, bland annat brakycefali, ett något bredare ansikte och en betydligt kortare näsa. Allanson et al. (1998) drog slutsatsen att med tanke på den slående likheten mellan mönsterprofilerna är de viktigaste diagnostiska diskriminatorerna kvalitativa drag, särskilt den höga, veckade pannan och den långa, breda förtjockade överläppen i MDLS. De drog också slutsatsen att deras observationer stämde överens med konceptet att ytterligare gen(er) som är telomeriska till LIS1 bidrar till ansiktsfenotypen hos MDLS.

Dobyns et al. (1983) hittade en ringkromosom 17 hos en patient och föranleddes att studera två andra fall. De fann partiell monosomi av 17p13 hos ett av dessa. En genomgång av litteraturen avslöjade abnormitet av 17p hos 5 andra patienter i 3 familjer. Sharief et al. (1991) rapporterade ett fall av MDS associerat med ringkromosom 17.

Ledbetter (1983) undersökte föräldrarna till de patienter som rapporterats av Miller (1963), Dieker et al. (1969) och Norman et al. (1976). Fadern till Millers syskon hade en 15q;17p-translokation, fadern till Diekers patienter 1 och 3 hade en 12q;17p-translokation och båda föräldrarna till Normans patient hade normala karyotyper. En autosomalt recessiv form av lissencefali föreslogs också av föräldrarnas släktskap i Normans fall (se LIS2, 257320).

Stratton et al. (1984) avgränsade monosomin ytterligare till 17p13.3. De rapporterade även prenatal diagnostik. Hos en patient med MDS och utan cytogenetiskt påvisbar deletion fann vanTuinen och Ledbetter (1987) bevis för deletion med hjälp av en DNA-markör belägen vid 17p13.3. Greenberg et al. (1986) beskrev en familj där modern hade en pericentrisk inversion av kromosom 17 och två av hennes barn hade MDS. Ett av dem visade sig bära en rekombinant 17 bestående av dup(17q) och del(17p). Den patient som beskrivs av Selypes och Laszlo (1988) hade en de novo terminal deletion av 17p13.

Bordarier et al. (1986) rapporterade anatomokliniska observationer på ett fall av partiell deletion av 17p. Golgi-färgningar visade många inverterade pyramidala celler i den ytliga delen av cortex.

Dhellemmes et al. (1988) fann en mikrodeletion av 17p i 1 av 12 fall med lissencefali. De anslöt sig till den fyrfaldiga klassificering av lissencefali som föreslagits av Dobyns et al. (1984): Miller-Dieker-syndromet med abnormitet på kromosom 17; Miller-Dieker-syndromet utan uppenbar abnormitet på kromosom 17; en störning med manifestationer som inte liknar Miller-Dieker-syndromet, men med familjär förekomst och normala kromosomer (Norman-Roberts-syndromet; 257320); och en form utan karakteristisk ansiktsdysmorfism och utan familjär förekomst. I Dhellemmes et al. studie (1988) tillhörde 1 patient kategori 1 och de övriga 11 tillhörde kategori 4.

Dobyns et al. (1991) granskade resultaten av sina kliniska, cytogenetiska och molekylära studier av 27 patienter med MDS från 25 familjer. Alla hade allvarlig typ I lissencefali med grovt normal cerebellum och ett distinkt ansiktsutseende bestående av framträdande panna, bitemporal fördjupning, kort näsa med uppåtriktade näsor, framstående överläpp, tunn vermiljongräns och liten käke. Kromosomanalys visade deletion av band 17p13 hos 14 av 25 MDS-proband. Studier med hjälp av prober från 17p13.3-regionen påvisade deletioner hos 19 av 25 testade probands, inklusive 7 där kromosomanalysen var normal. När de cytogenetiska och molekylära uppgifterna kombinerades upptäcktes deletioner hos 21 av 25 probands. Av de 11 patienter hos vilka de novo-deletionens föräldraursprung fastställdes, påvisades fadersursprung i 7 fall och moderursprung i 4 fall.

De Rijk-van Andel et al. (1991) identifierade en submikroskopisk deletion av 2 DNA-markörer belägna vid 17p13 hos en patient med isolerad grad 3 lissencefali. Resultaten tyder på att MDS och isolerad lissencefali har en gemensam etiologi.

Omkring 90 % av MDS-patienterna har synliga eller submikroskopiska deletioner av 17p13.3. Ledbetter et al. (1992) undersökte möjligheten att vissa patienter med ”isolated lissencephaly sequence” (ILS) hade mindre deletioner i den kromosomala regionen. Deras studier avslöjade 6 submikroskopiska deletioner hos 45 ILS-patienter med gyrala abnormiteter som varierade från fullständig agyria till blandad agyria/pachygyria och fullständig pachygyria. In situ-hybridisering visade sig vara den snabbaste och känsligaste metoden för att upptäcka deletioner. Den centromeriska gränsen för dessa deletioner överlappade den för MDS-patienter, medan den telomeriska gränsen för fyra av dem var proximal till den för MDS.

Oostra et al. (1991) studerade 5 patienter med MDS, 17 patienter med isolerad lissencefali-sekvens, 1 patient med en oklassificerad form av lissencefali och 9 patienter med en atypisk kortikal dysplasi. Alla patienter hade normala kromosomer utom en deletion av 17p13.3 hos 1 av de 5 MDS-patienterna. De 5 MDS-patienterna uppvisade deletion av markörerna YNZ22.1 och YNH37.3. Dobyns et al. (1993) granskade den kliniska fenotypen, patologiska förändringar och resultaten av cytogenetiska och molekylärgenetiska undersökningar hos 90 probands med lissencefali, med tonvikt på patienter med den klassiska formen (typ I).

En kryptisk translokation hos en av föräldrarna till MDS-patienter hade hittats med hjälp av fluorescens in situ-hybridisering (FISH) (Kuwano et al., 1991). Masuno et al. (1995) beskrev en patient med MDS och en kryptisk translokation hos modern. Kingston et al. (1996) beskrev en pojke som förutom lissencefali och ansiktsdrag av MDS hade rhizomelisk förkortning av lemmarna, gomspalt, hypospadias och sakral svans. Bandkromosomanalys visade inte på någon abnormitet på kromosom 17. FISH-studier med alfa-satellitsonden D17Z1 och tre överlappande cosmider från den kritiska MDS-regionen visade att hans mor och mormor bar på en balanserad inv(17)(p13.3q25.1). Probandens karyotyp var 46,XY,rec(17),dup q,inv(17)(p13.3q25.1)mat. Ytterligare manifestationer hos probandens var orsakade av distal 17q-trisomi. Masuno et al. (1995) och Kingston et al. (1996) konstaterade att FISH-analys är avgörande för att utesluta subtila rearrangemang hos drabbade barn och deras föräldrar.

McKusick (1996) noterade att denna sjukdom ursprungligen klassificerades som en autosomalt recessiv sjukdom i Mendelian Inheritance in Man; det konstaterades senare att både den isolerade lissencephali-sekvensen och Miller-Dieker-syndromet beror på haploinsufficiens av en eller flera gener på 17p och är autosomalt dominanta sjukdomar.

VanTuinen et al. (1988) fann att generna för myosin tung kedja-2 (160740), tumörantigenet p53 och RNA-polymeras II (180660), som tidigare kartlagts på 17p, inte ingår i MDS-deletionsregionen och därför är det osannolikt att de spelar någon roll i dess patogenes.

Ledbetter et al. (1988) beskrev två provkroppar med variabelt antal tandemrepetitioner (VNTR) som avslöjade en region på 15 kb som innehåller HTF-öar som troligen är markörer för uttryckta sekvenser. Användning av dessa prober visade homologi till kromosom 11 hos musen. Eftersom MDCR ligger nära tumörantigenet p53 (TP53; 191170) och MYHSA1 (160730) hos människan är det homologa locus hos musen troligen nära motsvarande loci hos den arten. Flera neurologiska mutanter hos musen kartlägger denna region.

I två MDS-patienter med normala kromosomer visade en kombination av somatiska cellhybrid-, RFLP- och densitometriska studier på deletion av polymorfa anonyma prober i den faderligt härledda kromosomen 17 (VanTuinen et al., 1988). Denna demonstration av submikroskopisk deletion tyder på att alla MDS-patienter kan ha deletioner på molekylär nivå. I ett tillägg uppgav författarna att ytterligare 3 MDS-patienter utan cytogenetiskt påvisbara deletioner hade visat sig ha molekylära deletioner och att ”hittills” 13 av 13 MDS-patienter hade molekylära deletioner. Med hjälp av anonyma prober fann Schwartz et al. (1988) likaså molekylära deletioner hos tre MDS-patienter, varav två inte hade några synliga avvikelser på kromosom 17. Ingen av de tre studerade RFLP-loci saknades i ett fall av lissencefali utan MDS.

Ledbetter et al. (1989) fann att hos alla 7 patienter var 3 överlappande kosmider som sträckte sig över mer än 100 kb helt borttagna, vilket ger en minsta uppskattning av storleken på den kritiska MDS-regionen. En hypometylerad ö och evolutionärt bevarade sekvenser identifierades inom denna 100 kb-region – indikationer på förekomsten av en eller flera uttryckta sekvenser som kan vara involverade i patofysiologin hos denna sjukdom.

Reiner et al. (1993) klonade en gen kallad LIS1 (lissencephaly-1) i 17p13.3 som är borttagen hos Miller-Dieker-patienter. Icke överlappande deletioner som involverar antingen 5-prime eller 3-prime änden av genen hittades hos två patienter, vilket identifierade LIS1 som sjukdomsgen. Den härledda aminosyrasekvensen visade betydande homologi med beta-subenheter av heterotrimera G-proteiner, vilket tyder på att den kan vara involverad i en signaltransduktionsväg som är avgörande för hjärnans utveckling. Eftersom haploinsufficiens verkar leda till syndromet är halva den normala dosen av genprodukten uppenbarligen otillräcklig för normal utveckling. Det kan vara så att felaktiga proportioner av beta- och gammaunderenheter av ett G-protein stör bildandet av det normala proteinkomplexet, som i hemoglobin H-sjukdomen, som orsakas av en obalans i förhållandet mellan alfa- och betaglobin. Ungefär 15 % av patienterna med isolerad lissencefali och mer än 90 % av patienterna med Miller-Diekers syndrom har mikrodeletioner i en kritisk 350-kb-region i 17p13.3. Genotyp-/fenotypstudier är nödvändiga för att förklara de fenotypiska skillnaderna. Neer et al. (1993) kommenterade karaktären hos den nyfunna genen och nyttan med att identifiera familjer av gener och de proteiner de kodar för.

Platelet-activating factor (PAF) är involverad i en mängd biologiska och patologiska processer (Hanahan, 1986). PAF acetylhydrolas, som inaktiverar PAF genom att ta bort acetylgruppen i sn-2 positionen, är allmänt spridd i plasma och vävnadscytosoler. En isoform av PAF-acetylhydrolas som finns i hjärnbarken från nötkreatur är en heterotrimer som består av underenheter med relativa molekylmassor på 45, 30 och 29 kD (Hattori et al., 1993). Hattori et al. (1994) isolerade cDNA för 45 kD-underenheten. Sekvensanalys avslöjade 99 % identitet med LIS1-genen, vilket tyder på att LIS1-genprodukten är en mänsklig homolog till 45-kD-underenheten av intracellulärt PAF-acetylhydrolas. Resultaten gav upphov till möjligheten att PAF och PAF-acetylhydrolas är viktiga för bildandet av hjärnbarken under differentiering och utveckling.

Kohler et al. (1995) sökte efter mikrodeletioner i 17p13.3 hos 5 patienter med lissencefali-1, typiska drag av Miller-Diekers syndrom och till synes normala karyotyper. Analys av loci D17S5 och D17S379 med PCR och FISH avslöjade en deletion i 3 av de 5 fallen. Ingen deletion observerades i de andra två fallen. Med tanke på den nästan identiska kliniska bilden hos de 5 patienterna talade den stora variationen i de molekylära fynden emot att Miller-Diekers syndrom är ett syndrom med sammanhängande gener.

Chong et al. (1996) karakteriserade LIS1-genen (PAFAB1B1; 601545) och påvisade förekomsten av 11 exoner. SSCP-analys av enskilda exoner utfördes på 18 patienter med isolerad lissencefali-sekvens (ILS; se 607432) som inte uppvisade några deletioner som kunde påvisas med FISH. Hos tre av dessa patienter identifierades punktmutationer: en missvisande mutation, en nonsensmutation och en 22-bp-deletion vid korsningen exon 9-intron 9 som förutspås resultera i ett skarvningsfel. Resultaten bekräftade uppfattningen att mutationer i LIS1 är orsaken till fenotypen lissencefali vid ILS och Miller-Dieker-syndromet. Tillsammans med resultaten av deletionsanalyser för andra patienter med ILS och Miller-Dieker-syndromet stämmer dessa data också överens med det tidigare förslaget att ytterligare gener distalt i förhållande till LIS1 är ansvariga för ansiktsdysmorfism och andra anomalier hos MDS-patienter.

Cardoso et al. (2003) färdigställde en fysisk och transkriptionell kartläggning av kromosom 17p13.3-regionen från LIS1 till telomeren. Med hjälp av FISH kartlade Cardoso et al. (2003) deletionsstorleken hos 19 barn med ILS (607432), 11 barn med MDS och 4 barn med 17p13.3-deletioner som inte involverar LIS1. Cardoso et al. (2003) visade att den kritiska region som skiljer ILS från MDS på molekylär nivå kan reduceras till 400 kb. Med hjälp av somatiska cellhybrider från utvalda patienter identifierade Cardoso et al. (2003) 8 gener som konsekvent är borttagna hos patienter som klassificerats som MDS: PRP8 (607300), RILP (607848), SREC (SCARF1; 607873), PITPNA (600174), SKIP (INPP5K; 607875), MYO1C (606538), CRK (164762) och 14-3-3-epsilon (YWHAE; 605066). Dessa gener definierade den telomeriska kritiska MDS-regionen, som innehåller ytterligare gener distalt från LIS1 som är ansvariga för de kliniska egenskaper som skiljer MDS från ILS. Dessutom avgränsade deletion av CRK- och YWHAE-generna patienter med den allvarligaste graden av lissencefali. Deletion av ABR-genen (600365), som ligger utanför den kritiska MDS-regionen, var inte förknippad med någon uppenbar fenotyp. På grundval av nya funktionella data och skapandet av en musmodell som tyder på en roll för YWHAE i kortikal utveckling, föreslog Cardoso et al. (2003) att deletion av en eller båda dessa gener i kombination med deletion av LIS1 kan bidra till den allvarligare formen av lissencefali som endast ses hos patienter med Miller-Diekers syndrom.

Chromosom 17p13.3-deletionssyndrom

Nagamani et al. (2009) rapporterade 5 patienter med 17q13.3-deletioner som involverar YWHAE men inte PAFAH1B1, 2 med deletion som inkluderar PAFAH1B1 men inte YWHAE, och 1 med deletion av YWHAE och mosaik för deletion av PAFAH1B1. Tre deletioner var terminala och fem var interstitiella; alla var de novo. Patienter med deletioner inklusive YWHAE men inte PAFAH1B1 hade betydande tillväxtbegränsning, kognitiv nedsättning och gemensamma kraniofaciala kännetecken, inklusive hög vertex, framträdande panna, bred näsrot och epikantalfalsar. Hjärnavbildningen var onormal hos alla utom en individ. De vanligaste avvikelserna i hjärnavbildningen omfattade framträdande Virchow-Robin-utrymmen, periventrikulära och vita substanssignaler, Chiari I-missbildning och onormal corpus callosum. Patienter med deletioner inklusive PAFAH1B1 men inte YWHAE uppvisade anfall, betydande utvecklingsfördröjning och klassisk lissencefali. Tillväxtbegränsning observerades inte hos en patient med deletion av YWHAE, vilket tyder på att en annan gen, kanske CRK, kan vara inblandad i tillväxtregleringen. De interstitiella genomiska omarrangemangen genererades sannolikt av olika mekanismer.

Mignon-Ravix et al. (2009) rapporterade en patient med utvecklingsförsening och ansiktsdysmorfism som visade sig ha en heterozygot deletion på 394-411 kb på kromosom 17p13,3. Modern var inte bärare av deletionen och fadern var inte tillgänglig för undersökning. Vid en ålder av 3 år och 7 månader hade pojken makrocefali och ansiktsanomalier som påminde om MDS, inklusive hög panna med bitemporal fördjupning, hypertelorism, epikanthus, nedåtgående palpebralsprickor, anteverterade näsborrar, uttalad cupidabåge och små lågt placerade, bakåtroterade öron med oregelbundna spiraler. MRT av hjärnan visade en uttalad hypoplasi av corpus callosum med bakre agenesi och ependymala och periventrikulära nodulära heterotopier, främst i de occipitala områdena. De främre regionerna uppvisade missbildningar av den kortikala utvecklingen med ett polymikrogyriskt utseende hos frontalloberna i samband med fynd av pachygyria och subkortikala heterotopier. Den borttagna regionen innehöll 5 gener: TIMM22 (607251), ABR, BHLHA9 (615416), TUSC5 (612211) och YWHAE, men endast haploinsufficiens av YWHAE ansågs vara patogen. Fenotypen liknade den som beskrivits hos heterozygota Ywhae-deficienta möss (se Toyo-oka et al., 2003). Ansiktsdragen hos denna patient tydde också på att gener belägna i denna region skulle kunna bidra till ansiktsfenotypen vid MDS.

Bruno et al. (2010) identifierade 8 obesläktade individer med mikrodeletioner på kromosom 17p13.3. En patient hade en komplex deletion och duplikation. Alla utom 1 var de novo och inkluderade YWHAE-genen, som hittades hos ett drabbat syskon och en mindre allvarligt drabbad mor. Den minsta deletionen var 328 kb stor och alla brytpunkter var tydliga. I en jämförelse med tidigare studier (Mignon-Ravix et al., 2009 och Nagamani et al., 2009) fastställde Bruno et al. (2010) att den avgränsade kritiska regionen sträckte sig över cirka 258 kb och omfattade 6 gener: TUSC5, YWHAE, CRK, MYO1C, SKIP och en del av PITPNA. YWHAE ansågs spela en stor roll för fenotypen och CRK var den troliga kandidaten för tillväxtbegränsning. Den variabla fenotypen omfattade postnatal tillväxthämning och milda ansiktsdrag som lateralt förlängda ögonbryn, infraorbitala veck, bred nästipp, maxillär framhävning och framträdande över- och/eller underläpp. De två drabbade syskonen hade utvecklingsfördröjning, men deras mor som hade deletionen hade normal kognition; ansiktsdragen i denna familj var minimala. MRT av hjärnan som utfördes hos 5 individer visade inga tecken på lissencefali, men visade milda strukturella anomalier i den vita substansen.

För snabb diagnos använde Batanian et al. (1990) PCR i samband med sonden YNZ22 (D17S5), en höggradigt polymorf, variabel antal tandemrepetitioner (VNTR), en markör som tidigare visat sig vara borttagen hos alla patienter med MDS, men inte hos patienter med isolerad lissencefali-sekvens. Analys av 118 normala personer avslöjade 12 alleler (som skiljer sig åt i antalet kopior av en upprepningsenhet på 70 bp) som varierar i storlek från 168 till 938 bp.

Pollin et al. (1999) utvärderade risken för onormal graviditetsutgång hos bärare av balanserade reciproka translokationer som involverar den kritiska MDS-regionen i 17p13.3. Fjorton familjer fastställdes på grundval av ett drabbat indexfall. I dessa 14 familjer hade 38 bärare av balanserade translokationer 127 graviditeter, korrigerat för att undvika att det fanns en bias i samband med fastställandet genom att utesluta alla indexfall och bärare som härstammade från indexfallen. En onormal fenotyp, en obalanserad kromosomkonstitution, eller båda, hittades i 33 av de 127 (26 %) graviditeterna: 15 av 127 (12 %) hade MDS och en obalanserad karyotyp med del(17p), 9 av 127 (7 %) hade en mindre allvarlig fenotyp med dup(17p) och 9 var ostuderade, även om MDS med der(17) vanligen misstänktes på grund av tidig död och multipla medfödda anomalier. När oförklarliga graviditetsförluster, inklusive missfall och dödfödda barn, exkluderades från det totala antalet var 33 av 99 (33 %) graviditeter fenotypiskt eller genotypiskt onormala. Den totala risken för onormal graviditetsutgång på 26 % låg i det övre intervallet av den rapporterade risken för obalanserade avkommor till bärande föräldrar som konstaterats genom levande födda aneuploida avkommor. Risken ökade till 33 % när oförklarliga graviditetsförluster inte räknades med.

Tillståndet med så kallade inverterade pyramider observeras i ”reeler”-mutationen hos möss (Landrieu och Goffinet, 1981). ”Reeler”-mutationen (re) finns på musens kromosom 5, en kromosom som inte bär på någon gen som man hittills vet är homolog till en gen på människans kromosom 17. Det finns således inget stöd från homologi eller synteni för uppfattningen att agyria hos människan är samma sak som ”reeler” hos musen.

De bevarade sekvenser som identifierades av Ledbetter et al. (1989) kartlades till musens kromosom 11 med hjälp av somatiska cellhybrider mellan mus och råtta, vilket innebär att den anmärkningsvärda homologin mellan människans kromosom 17 och musens kromosom 11 utökas med 30 cM, in i 17p-telomerregionen.

Yingling et al. (2003) diskuterade möjligheterna att använda musen för att modellera Miller-Diekers syndrom. Noll- och villkorliga knockout-alleler i musen hade genererats för Lis1 och Mnt (603039), och nollalleler hade producerats för Hic1 (603825) och 14-3-3-epsilon. För Lis1 och Pitpna (600174) fanns också hypomorfa alleler.

Toyo-oka et al. (2004) producerade knockoutmöss för Mnt. Praktiskt taget alla homozygota mutanter i en blandad (129S6 x NIH Black Swiss) eller inavlad (129S6) genetisk bakgrund dog perinatalt. Mnt-bristande embryon uppvisade liten storlek under hela utvecklingen och uppvisade minskade nivåer av c-Myc (190080) och N-Myc (164840). Dessutom uppvisade 37 % av mutanterna med blandad bakgrund gomspalt samt försenad utveckling av skallen, en fenotyp som inte observerades hos de inavlade mutanterna. Författarna föreslog en viktig roll för Mnt i embryonal utveckling och överlevnad, och föreslog att Mnt kan spela en roll i de kraniofaciala defekter som MDLS-patienter uppvisar.