TEXT

72- och 92-kD-typ IV-kollagenaserna ingår i en grupp av utsöndrade zinkmetalloproteaser som hos däggdjur bryter ner kollagenerna i den extracellulära matrisen. Andra medlemmar i denna grupp är interstitiellt kollagenas (MMP1; 120353) och stromelysin (MMP3; 185250). 72-kD typ IV-kollagenas (MMP2, eller CLG4A; 120360) utsöndras från normala hudfibroblaster, medan 92-kD-kollagenas (CLG4B) produceras av normala alveolära makrofager och granulocyter. 92-kD-typ IV-kollagenaset är också känt som 92-kD-gelatinas, typ V-kollagenas eller matrixmetalloproteinas-9 (MMP9); se den ordlista över matrixmetalloproteinaser som tillhandahålls av Nagase et al. (1992).

Både CLG4A och CLG4B har 13 exoner och liknande intronplaceringar (Huhtala et al., 1991). De 13 exonerna i både CLG4A och CLG4B är 3 fler än vad som har hittats hos andra medlemmar i denna genfamilj. De extra exonerna kodar för aminosyrorna i den fibronectinliknande domänen, som endast har hittats i 72- och 92-kD-typ IV-kollagenaserna.

Genom hybridisering till somatiska cellhybrid-DNA visade Collier et al. (1991) att både CLG4A och CLG4B ligger på kromosom 16. St Jean et al. (1995) tilldelade dock CLG4B till kromosom 20. De gjorde en kopplingskartläggning av CLG4B-lokuset i 10 CEPH-referensstamtavlor med hjälp av en polymorf dinukleotidupprepning i genens 5 primära flankerande region. St Jean et al. (1995) observerade lodvärden på mellan 10,45 och 20,29 med markörer som spänner över kromosomområde 20q11,2-q13,1. Ytterligare stöd för CLG4B:s placering på kromosom 20 gavs genom analys av somatiska cellhybrider mellan människa och gnagare. På grund av deras liknande genstrukturer kan den cDNA-klon av CLG4B som användes vid kartläggningen till kromosom 16 ha hybridiserats till CLG4A snarare än till CLG4B på kromosom 20.

Linn et al. (1996) omplacerade MMP9 (som de kallade CLG4B) till kromosom 20 baserat på tre olika bevis: screening av en somatisk cellhybridkartläggningspanel, fluorescens in situ-hybridisering och kopplingsanalys med hjälp av en nyligen identifierad polymorfism. De kartlade också musens Clg4b till musens kromosom 2, som inte har någon känd homologi med människans kromosom 16 men stora områden med homologi med människans kromosom 20.

Laterveer et al. (1996) visade att interleukin-8 (IL8; 146930) inducerar snabb mobilisering av hematopoietiska progenitorceller (HPC) från benmärgen hos rhesusapor. Eftersom aktivering av neutrofiler med IL8 inducerar frisättning av MMP9, som är involverad i nedbrytning av extracellulära matrismolekyler, antog Opdenakker et al. (1998) och Pruijt et al. (1999) att frisättning av MMP9 skulle kunna inducera stamcellsmobilisering genom att klyva matrismolekyler till vilka stamcellerna är fästa. Pruijt et al. (1999) visade att mobiliseringen av HPC kunde förhindras genom förbehandling med en hämmande anti-gelatinas B-antikropp, vilket tyder på att MMP9 är involverad som mediator för den IL8-inducerade mobiliseringen av HPC. Van den Steen et al. (2000) visade att MMP9-medierad N-terminal klyvning av IL8 potentierar IL8-aktivering av neutrofiler, vilket mäts genom ökat intracellulärt kalcium, MMP9-sekretion och neutrofil kemotaxis.

Yu och Stamenkovic (2000) identifierade ett funktionellt samband mellan hyaluronanreceptorn CD44 (107269), MMP9 och transforming growth factor-beta (TGFB; se 190180) vid kontroll av tumörassocierad vävnadsremodellering. De visade att flera isoformer av CD44 som uttrycks på murina bröstcancerceller utgör cellytans dockningsreceptorer för proteolytiskt aktiv MMP9. Lokalisering av MMP9 till cellytan krävs för att främja tumörinvasion och angiogenes. Uttryck av MMP9 på cellytan stimulerade bildandet av kapillärrör av mikrovaskulära endotelceller från nötkreatur. Yu och Stamenkovic (2000) visade att MMP9 och MMP2 proteolytiskt klyver latent TGFB2 (190220), en mekanism som krävs för att aktivera TGFB. Författarna föreslog att aktiveringen av TGFB kan vara en del av den mekanism genom vilken MMP9-aktivitet inducerar eller främjar angiogenes.

Med hjälp av substratomvandlingsanalyser upptäckte Opdenakker et al. (1991) och Gijbels et al. (1992) ökade nivåer av MMP9 i synovialvätska från artritpatienter respektive i cerebrospinalvätska från patienter med multipel skleros. Price et al. (2001) upptäckte en betydligt högre koncentration av MMP9 per leukocyt i cerebrospinalvätska från vuxna patienter med tuberkulös meningit än hos patienter med bakteriell eller viral meningit. In vitro-studier visade att det inte krävdes livskraftiga baciller för att stimulera MMP9-produktionen. I motsats till förändringarna i MMP9-uttrycket uttrycktes MMP2 och vävnadshämmare av metalloproteinas-1 (TIMP1; 305370) konstitutivt, och det sistnämnda motverkade inte MMP9-aktiviteten. Förhöjd MMP9-aktivitet var relaterad till medvetslöshet, förvirring, fokala neurologiska skador och död hos patienterna med tuberkulös meningit.

Med hjälp av RT-PCR, gelatinzymografi och Western blot-analys visade Kanbe et al. (1999) att odlade humana mastceller uttryckte MMP9 mRNA efter aktivering och att odlingssupernatanter producerade ett 92-kD MMP9-protein med gelatinolytisk aktivitet. Immunohistokemisk analys påvisade MMP9 i mastceller i mänsklig hud, lunga och synovialvävnad. Kanbe et al. (1999) drog slutsatsen att mastceller producerar MMP9, vilket kan bidra till nedbrytning och absorption av extracellulär matris i processen för allergiska och icke-allergiska reaktioner.

Med hjälp av en monoklonal antikropp på en serie välkaraktäriserade paraffininbäddade sektioner av hypofysetumörer undersökte Turner et al. (2000) om uttrycket av MMP9 spelar en roll för att möjliggöra angiogenes och invasion av olika typer av hypofysetumörer. De fann att invasiva makroprolaktinom var betydligt mer benägna att uttrycka MMP9 än icke-invasiva makroprolaktinom. Invasiva makroprolaktinom uppvisade MMP9-färgning med högre densitet än icke-invasiva tumörer och normal hypofys, eller mellan prolaktinom av olika storlek. MMP9-uttryck var relaterat till aggressivt tumörbeteende. Författarna drog slutsatsen att MMP9-uttryck finns i vissa invasiva och recidiverande hypofysadenom och i majoriteten av hypofyscancer. Även om mekanismerna genom vilka MMP9-uttrycket påverkar tumöråterfall och invasivitet, och dess samband med angiogenes, förblev ouppklarade, föreslog dessa observationer att en framtida potentiell terapeutisk strategi för vissa hypofysetumörer kan vara administrering av en syntetisk MMP9-hämmare.

Koncentrationerna av MMP9 är förhöjda i bronkoalveolär lavagevätska (BAL), sputum, bronker och serum hos astmatiker jämfört med normala individer. Med hjälp av segmentell bronkoprovocering (SBP) och ELISA-analys av BAL från allergiska personer upptäckte Kelly et al. (2000) ökad MMP9 48 timmar efter SBP hos antigenchallengagerade patienter jämfört med salinchallengagerade patienter. TIMP1-hämmaren var också förhöjd hos alla försökspersoner, men förhållandet mellan MMP9 och TIMP1 var betydligt högre i den antigenchallangerade gruppen. Inga skillnader hittades i serum. Immunocytokemisk analys visade MMP9-uttryck främst i neutrofiler. Kelly et al. (2000) drog slutsatsen att antigen kan bidra inte bara till inflammation utan också till en eventuell ombyggnad av luftvägarna vid astma.

Osman et al. (2002) visade att mogna dendritiska celler (DC) producerar mer MMP9 än omogna DC, vilket underlättar deras hydroxaminsyrahämmande migration genom gel in vitro och, förmodligen, genom den extracellulära matrisen för att övervaka den antigena miljön in vivo. RT-PCR-analys visade att det ökade uttrycket av MMP9 korrelerar med en nedreglering av TIMP1 och särskilt TIMP2 (188825), medan uttrycket av TIMP3 (188826) är uppreglerat. Författarna drog slutsatsen att balansen mellan MMP och TIMP bestämmer DCs nettomigreringsförmåga. De föreslog att TIMP3 kan vara en markör för mogna DCs.

Ueda et al. (2002) undersökte gen- och proteinuttrycket av survivin (603352) i en tumörliknande godartad sjukdom, endometrios, och korrelerade dem med apoptos och invasiv fenotyp hos endometriotiska vävnader. Genuttrycksnivåerna för survivin, MMP2, MMP9 och MMP14 (600754) i 63 pigmenterade eller icke-pigmenterade endometriotiska vävnader som tagits fram kirurgiskt från 35 kvinnor med endometrios jämfördes med dem i normal eutopisk endometrium som tagits fram från 12 kvinnor utan endometrios. Survivin, MMP2, MMP9 och MMP14 mRNA-uttrycksnivåer i kliniskt aggressiva pigmenterade lesioner var signifikant högre än i normal eutopisk endometrium, och genuttrycket av survivin i pigmenterade lesioner var också högre än i icke-pigmenterade lesioner (P mindre än 0,05). Det fanns en nära korrelation mellan survivin och MMP2-, MMP9- och MMP14-genuttrycksnivåerna i 63 undersökta endometriotiska vävnader (P mindre än 0,01). Författarna drog slutsatsen att uppreglering av survivin och MMP kan samarbeta för att bidra till överlevnad och invasion av endometrios.

Efter påtvingat uttryck i en cellinje för fibrosarkom fann Yan et al. (2003) att MTA1 (603526) undertryckte MMP9-uttrycket. MTA1 band direkt till MMP9-promotorn och undertryckte uttrycket via både histonberoende och -oberoende mekanismer.

Wang et al. (2003) visade att vävnadsplasminogenaktivator (TPA; 173370) uppreglerar MMP9 i cellkultur och in vivo. MMP9-nivåerna var lägre i TPA-knockout jämfört med vildtypmöss efter fokal cerebral ischemi. I humana cerebrala mikrovaskulära endotelceller uppreglerades MMP9 när rekombinant TPA tillsattes. RNA-interferens tydde på att detta svar förmedlades av det LDL-receptorrelaterade proteinet (LRP1; 107770), som avidiskt binder TPA och har signalegenskaper.

Matsuyama et al. (2003) mätte cirkulerande nivåer av MMP2, MMP3 och MMP9 hos 25 patienter med Takayasu-arterit (207600) och 20 ålders- och könsmatchade friska kontroller. Nivåerna av alla tre metalloproteinaser var högre hos patienter med aktiv sjukdom än hos kontroller (p mindre än 0,0001 för var och en), och MMP2-nivåerna förblev förhöjda även vid remission. Däremot var en förbättring av kliniska tecken och symtom förknippad med en markant minskning av cirkulerande MMP3- och MMP9-nivåer hos alla patienter (p mindre än 0,05). Matsuyama et al. (2003) drog slutsatsen att MMP2 kan vara till hjälp vid diagnostisering av Takayasu-arterit och att MMP3 och MMP9 kan användas som aktivitetsmarkörer för sjukdomen.

I en studie av 699 deltagare i Framingham-studien som inte hade någon historia av hjärtsvikt eller hjärtinfarkt och som genomgick rutinmässig ekokardiografi fann Sundstrom et al. (2004) att detekterbara MMP9-nivåer i plasma var förknippade med ökade vänsterkammardimensioner och ökad väggtjocklek hos män. Sundstrom et al. (2004) föreslog att plasma MMP9-nivån kan vara en markör för nedbrytning av hjärtats extracellulära matris, en process som är involverad i vänsterkammarens remodellering.

Med hjälp av en strategi för uttryckskloning med HT1080 humana fibrosarkomceller identifierade Nair et al. (2006) SM22 (TAGLN; 600818) som en regulator av MMP9-uttrycket. Stabilt uttryck av SM22 i HT1080-celler undertryckte MMP9-uttrycket, medan undertryckande av SM22 via små interfererande RNA i humana lungfibroblaster ökade MMP9-uttrycket och den enzymatiska aktiviteten. MMP9-uttrycket var svagt i livmodervävnad från mus av vildtyp, som konstitutivt uttrycker Sm22, men det var starkt i livmodervävnad från Sm22 -/- möss. Mutationsanalys visade att den N-terminala calponinhomologidomänen av SM22, men inte den aktinbindande domänen, medierade MMP9-repressionen, troligen genom interferens med ERK1 (MAPK3; 601795) och ERK2 (MAPK1; 176948) signalering. Nair et al. (2006) drog slutsatsen att SM22, som ofta uppvisar minskat uttryck i cancer, reglerar MMP9-uttrycket.

Med hjälp av en modifierad angiogen modell visade Ardi et al. (2007) att intakta mänskliga neutrofiler, deras granulininnehåll och specifikt neutrofil MMP9 hade stark proangiogen aktivitet i frånvaro av TIMP1.

Gong et al. (2008) fann att Plg (173350) -/- möss uppvisade minskad migration av makrofagernas trans-extracellulära matris (ECM) och minskad Mmp9-aktivering efter induktion av peritonit. Injektion av aktivt Mmp9 räddade makrofagmigrationen hos Plg -/- möss. Makrofagmigrationen och aneurysmbildningen minskade också hos Plg -/- möss som inducerades att genomgå bukaortaaneurysm (AAA). Administrering av aktiv Mmp9 till Plg -/- möss främjade makrofaginfiltration och utveckling av AAA. Gong et al. (2008) drog slutsatsen att PLG reglerar makrofagmigrationen vid inflammation via aktivering av MMP9, som i sin tur reglerar makrofagernas förmåga att migrera över ECM.

Lausch et al. (2009) föreslog att det finns en funktionell koppling mellan MMP13 (600108) och MMP9 i den endokondrala ossifikationen, som nedsatt MMP9-proteinfunktion, orsakad av direkt inaktivering (i recessiv sjukdom på grund av MMP9-förlust av funktion), nedsatt aktivering (vid recessiv sjukdom på grund av MMP13-funktionsförlust) eller transkatalytisk nedbrytning (vid dominant sjukdom på grund av MMP13-funktionsförlust) verkar vara ett gemensamt nedströmssteg i patogenesen för metafysisk anadysplasi (MANDP1, 602111); MANDP2, 613073).

Pathak et al. (2011) studerade uttrycket i plasma och perifera blodkroppar av IL1B (147720), MMP9, lösligt IL1R2 (147811) och IL17 (se 603149) hos 47 patienter med antingen autoimmun innerörssjukdom eller sensorineural hörselnedsättning av troligt immunologiskt ursprung som behandlades med kortikosteroider. De fann att 18 kortikosteroidpatienter som inte svarade på kortikosteroid uttryckte signifikant högre nivåer av IL1B och MMP9, men inte IL17 eller lösligt IL1R2, jämfört med kliniskt svarande patienter. RT-PCR-analys visade att behandling av kontrollblodceller med IL1B inducerade uttryck av MMP9. Behandling med MMP9:s katalytiska domän plus dexametason, men inte enbart MMP9, inducerade ömsesidigt IL1B-uttryck. Behandling av celler med enbart dexametason ökade IL1R2-uttrycket i celler och plasma, och IL1R2-uttrycket ökade ytterligare vid tillsats av MMP9. I responder-patientceller minskade behandling med dexametason uttrycket av IL1B och MMP9, medan IL1B-uttrycket endast kunde minskas i nonresponder-celler genom behandling med anakinra, den lösliga IL1R-antagonisten (IL1RN; 147679). Pathak et al. (2011) föreslog att IL1B-blockad kan vara en möjlig behandling för patienter med autoimmun sjukdom i innerörat eller sensorineural hörselnedsättning som inte reagerar på kortikosteroider.

Metafysisk anadysplasi 2

Lausch et al. (2009) undersökte den molekylära grunden för metafysisk anadysplasi i fem familjer. Hos drabbade medlemmar i en pakistansk familj utan blodsband identifierade de homozygositet för en mutation i MMP9-genen (120361.0001); se MANDP2 (613073). I tre andra familjer identifierade de heterozygota mutationer i MMP13-genen (600108.0002 och 600108.0003); se MANDP1 (602111). Lausch et al. (2009) fann att recessiv MANDP (MANDP2) orsakas av homozygot funktionsförlust av MMP9, medan dominant MANDP (MANDP1) orsakas av missense-mutationer i MMP13:s prodomän; dessa mutationer bestämmer autoaktivering av MMP13 och intracellulär nedbrytning av både MMP13 och MMP9, vilket resulterar i en dubbel enzymatisk brist. I den femte familjen som studerades av Lausch et al. (2009) var proband (patient 11) homozygot för en missense-mutation i MMP13-genen (H213N; 600108.0004). Bonafe et al. (2014) konstaterade att även om denna marockanska pojke ursprungligen diagnostiserades med en recessiv form av MANDP1, kunde han retrospektivt diagnostiseras med metafysedysplasi av Spahr-typ (MDST; 250400).

Associationsstudier

Zhang et al. (1999) visade att en polymorfism (-1562C-T) i MMP9-genens promotorområde har en funktionell effekt på transkriptionen och är förknippad med allvarlighetsgraden av ateroskleros hos patienter med kranskärlssjukdom. På grund av detta katalogiserade Zhang et al. (1999) sekvensvarianter i promotorsekvensen på 2,2 kb och alla 13 exoner (totalt 3,3 kb) i MMP9-genen. De identifierade totalt 10 variabla platser, 4 i promotorregionen, 5 i den kodande regionen (varav 3 ändrade den kodade aminosyran) och 1 i den otranslaterade 3-prime-sekvensen. Sekvensinspektion tyder på att några av varianterna skulle ha en funktionell inverkan på antingen uttrycksnivå eller enzymatisk aktivitet. Tät kopplingsobalans upptäcktes mellan varianter över hela genens längd, och frekvenser av olika haplotyper fastställdes.

Det föreslogs att matrixmetalloproteinaser spelar en roll i patogenesen för lungemfysem. MMP9 och MMP12 (601046) står för merparten av den makrofagbaserade elastasaktiviteten hos rökare. Minematsu et al. (2001) undersökte sambandet mellan en funktionell polymorfism hos MMP9, -1562C-T, och utvecklingen av lungemfysem hos 110 rökare och 94 icke-rökare i Japan. Frekvensen av T-allelen var högre hos 45 rökare med tydligt emfysem på lungtomografi i bröstet än hos 65 rökare utan emfysem (0,244 vs 0,123; p = 0,02). Resultaten tyder på att polymorfismen av MMP9 fungerar som en genetisk faktor för utvecklingen av rökningsinducerat lungemfysem.

Genom att sekvensera alla 13 MMP9-exons och flankerande regioner i 290 japanska pediatriska atopiska astmapatienter och 638 friska japanska kontroller identifierade Nakashima et al. (2006) 17 SNP:er och valde ut 5 av dessa för associationsstudier. Signifikanta associationer med risk för pediatrisk atopisk astma hittades för en 2127G-T SNP i intron 4 och en icke-synonym SNP, 5546G-A (arg668 till gln; R668Q), i exon 12 (p på 0,0032 respektive 0,0016). Den haplotyp som innehåller 2127T och 5546A var också associerad med atopi (p på 0,0053). Behandling av normala humana bronkepitelceller visade att poly(I:C) var den enda Toll-like receptor (TLR; se 601194) agonist som ökade MMP9-uttrycket. Reporteranalys visade ökad aktivitet med MMP9 -1590C-T promoter-SNP, som befinner sig i stark kopplingsobalans med 2127G-T. Nakashima et al. (2006) drog slutsatsen att MMP9 har en viktig roll vid astma.

I en fall-kontrollassocieringsstudie med två oberoende japanska kohorter fann Hirose et al. (2008) ett signifikant samband mellan en missense SNP i MMP9-genen (G279R; rs17576) och lumbalt diskbråck (LDH; 603932). Ett introniskt SNP i THBS2-genen (rs9406328; 188061.0001) var också starkt associerat med LDH i den japanska befolkningen och visade en kombinerad effekt med MMP9, med en oddskvot på 3,03 för genotypen som var homozygot för känslighetsallelerna för båda SNP:erna.

Genom riktad störning i embryonala stamceller skapade Vu et al. (1998) homozygota möss med en nollmutation i MMP9/gelatinas B-genen. Dessa möss uppvisade ett onormalt mönster av vaskularisering och ossifiering av skelettets tillväxtplatta. Även om hypertrofiska kondrocyter utvecklades normalt fördröjdes apoptos, vaskularisering och ossifiering, vilket resulterade i en progressiv förlängning av tillväxtplattan till ungefär åtta gånger den normala. Efter tre veckor efter födseln kompenserade avvikande apoptos, vaskularisering och ossifiering för att remodellera den förstorade tillväxtplattan och gav i slutändan ett axialt skelett med normalt utseende. Transplantation av benmärgsceller av vildtyp räddade vaskularisering och ossifiering i Mmp9-nulls tillväxtplattor, vilket tyder på att dessa processer förmedlas av Mmp9-uttryckande celler av benmärgsursprung, som betecknas som chondroclaster. Tillväxtplattor från Mmp9-nullmöss i kultur uppvisade en fördröjd frisättning av en angiogen aktivator, vilket fastställer en roll för detta proteinas i kontrollen av angiogenesen.

Dubois et al. (1999) genererade Mmp9-deficienta möss genom att ersätta de katalytiska och zinkbindande domänerna med en antisense-orienterad neomycinresistensgen. De fastställde att unga Mmp9 -/- möss var resistenta mot induktion av experimentell autoimmun encefalomyelit (EAE). Vuxna Mmp9 -/- möss utvecklade EAE, men till skillnad från vildtypmöss uppvisade de inte nekrotiserande svanslesioner med hyperplasi av osteokartilaginvävnad. Dubois et al. (1999) drog slutsatsen att MMP9 är involverad i utvecklingen av immunsystemet och i benägenheten att utveckla autoimmuna sjukdomar.

Coussens et al. (2000) rapporterade att transgena möss som saknar Mmp9 uppvisade minskad keratinocythyperproliferation i alla neoplastiska stadier och en minskad förekomst av invasiva tumörer. De karcinom som uppstod i avsaknad av Mmp9 uppvisade dock en större förlust av keratinocytdifferentiering, vilket tyder på en mer aggressiv och högre grad av tumör. MMP9 uttrycks främst i neutrofiler, makrofager och mastceller, snarare än i onkogenpositiva neoplastiska celler. Kimeriska möss som uttrycker MMP9 endast i celler av hematopoietiskt ursprung, producerade genom benmärgstransplantation, återställde de MMP9-beroende bidragen till skivepitelcancerogenesen. Inflammatoriska celler kan alltså vara medspiratorer i cancerogenesen.

Gu et al. (2002) rapporterade aktivering av Mmp9 av neuronalt kväveoxidsyntas (NOS1; 163731) i en musmodell av cerebral ischemi. Immunokemisk analys av den ischemiska cortexen efter stroke hos djur av vildtyp visade att aktiverat Mmp9 samlokaliserades med Nos1 inom neuronerna. Aktiveringen av Mmp9 avtog efter stroke hos Nos1-nollmöss eller hos vildtypmöss som behandlades med en NOS-hämmare. Biokemisk analys och masspektrometri visade att MMP9-aktivering initieras av NOS1 genom S-nitrosylering av den Zn(2+)-koordinerande cysteinen inom den aktiva platsen för MMP9. Ytterligare oxidation orsakar irreversibel modifiering av resterna till sulfin- eller sulfonsyra. Gu et al. (2002) visade att aktiverat MMP9 leder till neuronal celldöd. Behandling av odlade cerebrokortikala neuroner med NOS1-aktiverat MMP9 ökade apoptos och lossning från odlingsskålen. Förbehandling med en MMP-hämmare blockerade neuronal celldöd.

MMP9, som induceras i benmärgsceller, frigör löslig Kit-ligand (KITLG; 184745), vilket gör det möjligt att överföra endotel- och hematopoietiska stamceller (HSC) från den vilande till den proliferativa nischen. Heissig et al. (2002) fann att benmärgsablation hos vildtyp Mmp9-möss inducerade Sdf1 (600835), vilket uppreglerade Mmp9-uttrycket och orsakade avskiljning av Kitlg och rekrytering av Kit (164920)-positiva stam/progenitorer. Hos Mmp9 -/- möss var frisättningen av Kitlg och HSC-motiliteten nedsatt, vilket resulterade i utebliven hematopoietisk återhämtning och ökad dödlighet, medan exogen Kitlg återställde hematopoesi och överlevnad efter benmärgsablation. Frigörandet av Kitlg genom Mmp9 gjorde det möjligt för benmärgens repopulerande celler att translokera till en tillåtande vaskulär nisch som gynnar differentiering och återskapande av stam-/progenitorcellpoolen.

Genom att undersöka effekterna av en Il13 (147683)-transgen på vildtypmöss och möss som saknar Mmp9 eller Mmp12 fastställde Lanone et al. (2002) att den IL13-medierade eosinofila och lymfocytära inflammationen och den alveolära remodellering i lungan som förekommer vid astma (600807), KOL (606963) och interstitiell lungsjukdom är beroende av både MMP9- och MMP12-mekanismer. Resultaten visade att MMP9 hämmar neutrofil ackumulering, men har till skillnad från MMP12 ingen effekt på eosinofil, makrofag eller lymfocytackumulering. Dessutom visade sig den IL13-inducerade produktionen av MMP2 (120360), MMP9, MMP13 (600108) och MMP14 vara beroende av MMP12.

I en kultur av murina cerebrala endotelceller fann Lee et al. (2003) att amyloid beta-peptid (APP; 104760) inducerade syntes, frisättning och aktivering av MMP9, vilket resulterade i ökad nedbrytning av extracellulär matris. I hjärnan hos transgena möss som uttrycker en APP-mutation som är förknippad med ökad amyloidavlagring, liknande den som finns vid cerebral amyloid angiopati (CAA) (se 105150), påvisades MMP9-immunoreaktivitet vid 79 % av mikroblödningsställena. Lee et al. (2003) drog slutsatsen att vaskulärt MMP9-uttryck, som induceras av amyloid beta-avlagring, kan bidra till utvecklingen av spontan intracerebral blödning vid CAA.

Gursoy-Ozdemir et al. (2004) inducerade kortikal spridningsdepression (CSD) hos råttor och möss av vildtyp och hos möss som saknar Mmp9. Hos djuren av vildtyp fann de ökade Mmp9-nivåer inom 3 till 6 timmar i cortex ipsilateralt till CSD. Gelatinolytisk aktivitet och plasmaproteinläckage upptäcktes 30 minuter respektive 3 timmar efter CSD; båda undertrycktes genom injektion av en metalloproteashämmare. Proteinläckage påvisades inte hos Mmp9-nollmöss. Gursoy-Ozdemir et al (2004) drog slutsatsen att intensiv neuronal och glial depolarisering initierar en kaskad som stör blod-hjärnbarriären via en MMP9-beroende mekanism.

Med hjälp av mesenteriska resistensartärer från vildtyp och Mmp9 -/- möss fann Su et al. (2006) att hämning av Mmp2/Mmp9 signifikant minskade den myogena tonen hos vildtyp, men inte hos Mmp9 -/- möss. Enos (NOS3; 163729) uttryck ökade också hos Mmp9 -/- möss. Farmakologisk hämning av Enos minskade signifikant endotelresponsen på skjuvspänning, vilket var mer uttalat i Mmp9 -/- resistensartärer. Su et al. (2006) drog slutsatsen att MMP9 har en selektiv effekt på endotelets funktion.

Taylor et al. (2006) rapporterade att en musstam (C57BL/6) med större motståndskraft mot Mycobacterium tuberculosis-infektion uttryckte högre nivåer av aktivt Mmp9-protein än en mottaglig stam (CBA/J). De föreslog att uttrycket av aktivt Mmp9 kan ha underlättat tidig spridning av M. tuberculosis, vilket var förknippat med induktion av immunitet av Th1-typ och skydd hos C57BL/6-möss. Blockering av Mmp9 med en bredspektrumshämmare minskade den tidiga spridningen. Möss som saknar Mmp9 och som infekterats med M. tuberculosis hade sämre förmåga att rekrytera makrofager till lungorna och att påbörja den vävnadsomvandling som skulle underlätta utvecklingen av välformade granulom.

I aneurysmal aortavävnad från Fbn1 (134797)-bristande möss, en modell för Marfans syndrom (154700), fann Chung et al. (2007) en uppreglering av Mmp2 och Mmp9, tillsammans med allvarlig fragmentering och nedbrytning av elastiska fibrer. Den kontraktila kraften som svar på depolarisering eller receptorstimulering var 50-80 % lägre i den aneurysmala thorakala aorta jämfört med kontroller, men uttrycket av alfa-mooth muscle actin (ACTC1; 102540) i aorta hos Marfan- och vildtypmöss skilde sig inte signifikant från varandra. Chung et al. (2007) drog slutsatsen att MMP2 och MMP9 uppregleras under bildandet av thorakala aortaaneurysm vid Marfans syndrom, och att den resulterande degenerationen av elastiska fibrer med försämring av aortakontraktionen och de mekaniska egenskaperna kan förklara patogenesen för thorakala aortaaneurysm.

I en musmodell av kronisk neuropatisk smärta inducerad av ryggmärgsligering fann Kawasaki et al. (2008) ett snabbt och övergående ökat uttryck av Mmp9 i skadade primära sensoriska neuroner i dorsalrotsganglion. Uppreglering av Mmp2 visade ett fördröjt svar i dorsalrotsganglions satellitceller och spinala astrocyter. Lokal hämning av Mmp9 hämmade den tidiga fasen av neuropatisk smärta och hämning av Mmp2 undertryckte den senare fasen av neuropatisk smärta. Intratekal administrering av antingen Mmp9 eller Mmp2 gav upphov till smärtsymptom. Mmp9-nullmöss uppvisade inte mekanisk allodyni i tidig fas, men smärta utvecklades på dag 10. Ytterligare studier visade att smärta var förknippad med Mmp9- och Mmp2-klyvning av IL1B (147720) samt aktivering av mikroglia och astrocyter. Resultaten visade på en tidsmässig mekanism för neuropatisk smärta.

Volkman et al. (2010) noterade att mykobakterier styr tidig granulombildning via sitt region of difference-1 (RD1)-locus som kodar för Esat6 sekretionssystem-1 (Esx1), som består av minst 10 gener, inklusive Esat6. Genom att använda zebrafiskar infekterade med Mycobacterium marinum som en modell för tuberkulös granulombildning visade Volkman et al. (2010) att 6-kD Esat6-proteinet inducerade produktion av Mmp9 av epitelceller som gränsar till infekterade makrofager, vilket visades med konfokalmikroskopi. Mmp9 ökar rekryteringen av makrofager som bildar ett tidigt granulom, vilket i stället för att hejda infektionen möjliggör en initial expansion av antalet bakterier. Mycobacterium marinum som saknar RD1-lokuset lyckades inte inducera Mmp9 och granulom. Transient knockdown av Mmp9-uttrycket i zebrafiskar minskade granulombildningen och bakteriebördan. Injektion av Esat6 i fiskar som saknar makrofager resulterade också i produktion av Mmp9 från epitelceller på ett Tnf 191160- och Myd88 602170-oberoende sätt. Volkman et al. (2010) föreslog att avlyssning av MMP9 kan vara allmänt användbart vid behandling av en rad olika inflammatoriska tillstånd och tuberkulos. Agarwal och Bishai (2010) noterade att målinriktning av Esat6 skulle kunna vara en antivirulensstrategi analog med antitoxinbehandling och att MMP9-hämning, i likhet med kortikosteroidbehandling av tuberkulös hjärnhinneinflammation (se Price et al. (2001)), skulle kunna förstärka antibiotikabehandlingen.