Anne White

PDGFRα-antagonisten olaratumab (Lartruvo) kommer att dras tillbaka från marknaden för behandling av patienter med avancerat mjukdelssarkom (STS) på grund av nedslående resultat i fas III-studien ANNOUNCE, enligt Eli Lilly and Company.1

Kombinationen olaratumab plus doxorubicin missade det primära målet för total överlevnad (OS) i studien. Behandlingen kunde inte bekräfta en klinisk fördel jämfört med standarddoxorubicin hos patienter med avancerad eller metastaserad STS.2 OS-målpunkten var inte heller med i subpopulationen leiomyosarkom. Resultaten från ANNOUNCE-studien (NCT02451943) kommer att presenteras vid ASCO:s årsmöte 2019 och publiceras i en kommande tidskrift.

Det är dessutom så att Lilly håller på att etablera ett program för tillträde för patienter som kan fortsätta behandlingen med olaratumab med begränsat avbrott efter att det har dragits tillbaka från marknaden. Patienter som för närvarande behandlas med olaratumab, efter att ha konsulterat sina läkare om medlets associerade risker, skulle kunna fortsätta behandlingen med förbehåll för lokala lagar och förordningar. Inga nya patienter kommer att tillåtas att genomgå behandling med olaratumab utanför pågående kliniska prövningar.

Fertigare information om programmet kommer att spridas till hälso- och sjukvårdspersonal under de kommande veckorna.

”Lilly vill försäkra sig om att patienter och läkare känner sig stöttade under denna viktiga tid”, säger Anne White, vd för Lilly Oncology, i ett pressmeddelande. ”Avancerat mjukdelssarkom är en sällsynt och svårbehandlad cancer. Att etablera detta program kommer att ge patienter som för närvarande tar Lartruvo möjlighet att fortsätta sitt behandlingsprogram utan avbrott.”

Meddelandet följer på ett uttalande från FDA i januari 2019, där myndigheten rekommenderade att inga nya patienter med avancerad STS bör behandlas med kombinationen av olaratumab plus doxorubicin3.

Det europeiska läkemedelsverket (EMA) utfärdade dessutom en liknande rekommendation baserad på de negativa resultaten från den bekräftande studien, där man uppgav att kombinationen av olaratumab och doxorubicin inte bör administreras till några nya patienter med avancerad STS.4

Både FDA och EMA gjorde uttalanden där man rekommenderade att patienter som för närvarande får olaratumab kan fortsätta att få behandlingen om de verkar ha nytta av den. Ungefär 1100 patienter i Europeiska unionen behandlas för närvarande med olaratumab.

Resultaten av ANNOUNCE, som var den bekräftande studien för FDA:s godkännande av olaratumab i denna miljö, visade att det inte fanns någon skillnad i OS mellan de två armarna. Median OS var 20,4 månader med olaratumab/doxorubicin och 19,7 månader med doxorubicin (HR, 1,05). I subpopulationen leiomyosarkom var median OS 21,6 månader och 21,9 månader för olaratumab/doxorubicin respektive doxorubicin.

För övrigt var median PFS med olaratumab/doxorubicin 5,4 månader och var 6,8 månader med enbart doxorubicin (HR, 1,23). När det gäller säkerhet befanns olaratumab vara väl tolererat och inga nya säkerhetssignaler rapporterades.

I den dubbelblinda ANNOUNCE-studien randomiserades cirka 460 patienter till att få olaratumab i kombination med doxorubicin, följt av enbart olaratumab, jämfört med doxorubicin plus placebo följt av placebo hos patienter med avancerad eller metastaserad STS. Olaratumab gavs i en laddningsdos på 20 mg/kg dag 1 och 8 i cykel 1 och 15 mg/kg dag 1 och 8 i alla efterföljande cykler, i kombination med doxorubicin på 75 mg/m2 administrerat dag 1 i varje cykel. Placebo gavs i kombination med doxorubicin i 8 cykler, medan olaratumab fortsatte som singelmedel fram till sjukdomsprogression.

För att vara berättigade till deltagande behövde patienterna ha lokalt avancerad, obehandlad eller metastaserad STS som inte var mottaglig för kurativ behandling och de kunde ha fått ett valfritt antal tidigare behandlingar, så länge de inte tidigare hade fått ett antracyklin. Studiens sekundära effektmått var säkerhet, PFS, objektiv svarsfrekvens (ORR) och patientrapporterade resultat.

I november 2016 godkände EU-kommissionen olaratumab i kombination med doxorubicin för behandling av patienter med avancerad STS som inte är valbara för strålbehandling eller kirurgi; detta var villkorat av resultaten från en bekräftande studie. FDA godkände olaratumab för samma indikation i oktober 2016.

Detta godkännande baserades på data från fas II-studien JGDG, som visade en 48-procentig minskning av risken för dödsfall med olaratumab och doxorubicin jämfört med enbart doxorubicin (HR, 0,52; 95 % KI, 0,34-0,79,P<.05).3I den randomiserade amerikanska studien med 133 patienter var medianvärdet för OS i den avsiktliga populationen (n = 129) 26,5 månader med olaratumab/doxorubicin jämfört med 14,7 månader med enbart doxorubicin.

Om de inskrivna fick 129 minst en behandlingsdos (64, olaratumab/doxorubicin; 65, doxorubicin).

Patienternas egenskaper var välbalanserade mellan armarna. Medianåldern för patienterna i kombinationsarmen var 58,5 år och de flesta hade en ECOG-prestandastatus på 0 till 1 (94 %). Dessutom var 88 % av patienterna positiva för PDGFRα. Trettiosex procent och 40 % av patienterna hade leiomyosarkom, i kombinationsarmen respektive monoterapiarmen. Andra vanliga histologier i olaratumab- respektive kontrollarmarna omfattade odifferentierat pleomorft sarkom (15 % respektive 21 %) och liposarkom (12 % respektive 22 %).

Att ytterligare resultat visade att, genom blindad oberoende granskning, var median PFS 8,2 månader jämfört med 4,4 månader för olaratumab/doxorubicin respektive enbart doxorubicin (HR, 0,67; 95 % KI, 040-1,12;P= .1208). Enligt prövarens bedömning var median PFS 6,6 månader med olaratumab plus doxorubicin jämfört med 4,1 månader med enbart doxorubicin (HR, 0,67; 95 % KI, 0,44-1,02;P= .0615).

Enlig oberoende bedömning fanns det en 18,2 % ORR i kombinationsarmen jämfört med 7,5 % i doxorubicinarmen. Den kompletta svarsfrekvensen (CR) för olaratumabkombinationen var 4,5 % och den partiella svarsfrekvensen var 13,6 %; CR-frekvensen var 1,5 % i doxorubicinarmen.

När det gäller säkerhet var de vanligaste rapporterade allklassiga biverkningarna (AE) i olaratumabgruppen jämfört med kemoterapi respektive illamående (73 % vs 52 %), trötthet (69 % vs 69 %), smärta i rörelseapparaten (64 % vs 25 %), mukosit (53 % vs 35 %), kräkningar (45 % vs 19 %), diarré (34 % vs 23 %) och huvudvärk (20 % vs 9 %). De vanligaste allklassiga hematologiska biverkningarna var lymfopeni (77 % vs 73 %), neutropeni (65 % vs 63 %), trombocytopeni (63 % vs 44 %) och hyperglykemi (52 % vs 28 %). Febril neutropeni upplevdes av 13 % av patienterna som behandlades med olaratumab jämfört med 12 % av patienterna i gruppen med enbart doxorubicin.

Olaratumab utvärderas dock för närvarande i den pågående, internationella, dubbelblinda, placebokontrollerade, randomiserade fas II-studien ANNOUNCE 2 i kombination med gemcitabin och docetaxel hos patienter med avancerad STS (NCT02659020).

1. Lilly kommer att inrätta ett program för patienttillgång i samband med att företaget förbereder sig för att dra tillbaka Lartruvo från den globala marknaden. Eli Lilly and Company. Publicerad 25 april 2019. https://bit.ly/2Dzd6ih. Tillgänglig den 25 april 2019.
2. Lilly rapporterar resultat av fas 3-studien om mjukdelssarkom med LARTRUVO. Eli Lilly and Company. Publicerad 18 januari 2019. https://bit.ly/2RXHz1W?rel=0″ . Tillgänglig 18 januari 2019.
3. FDA beviljar påskyndat godkännande för ny behandling av avancerat mjukdelssarkom. FDA. Publicerad den 19 oktober 2016. Uppdaterad 24 januari 2019. https://bit.ly/2CO8eVd. Accessed January 24, 2019.
4. Ingen ny patient bör påbörja behandling med Lartruvo efter att en studie visat att cancermedicin inte förlänger livet. Europeiska läkemedelsmyndigheten. Publicerad 23 januari 2019. https://bit.ly/2sIbrkP. Accessed January 24, 2019.
5. Tap WD, Jones RL, Van Tine BA, et al. Olaratumab and doxorubicin versus doxorubicin alone for treatment of soft-tissue sarcoma: an open-label phase 1b and randomised phase 2 trial.Lancet. 2016;388(10043):488-497.