KLINISK FARMACOLOGI

Aktionsmekanism

Mekanismen för pimavanserin vid behandling av hallucinationer och vanföreställningar som är förknippade med psykos i Parkinsons sjukdom är oklar. Effekten av pimavanserin kan dock förmedlas genom en kombination av invers agonist- och antagonistaktivitet vid serotonin 5-HT2A-receptorer och i mindre utsträckning vid serotonin 5-HT2C-receptorer.

Farmakodynamik

In vitro verkar pimavanserin som en invers agonist och antagonist vid serotonin 5-HT2A-receptorer med hög bindningsaffinitet (Ki värde 0,087 nM) och vid serotonin 5-HT2C-receptorer med lägre bindningsaffinitet (Ki värde 0,44 nM). Pimavanserin visar låg bindning till sigma 1-receptorer (Ki värde 120 nM) och har ingen märkbar affinitet (Ki värde >300 nM), till serotonin 5-HT2B, dopaminerga (inklusive D2), muskariniska, histaminerga eller adrenerga receptorer, eller till kalciumkanaler.

Kardiell elektrofysiologi

Nuplazids effekt på QTc-intervallet utvärderades i en randomiserad placebo- och positivt kontrollerad dubbelblind, flerdosig parallell grundlig QTc-studie med flera doser hos 252 friska försökspersoner. En central tendensanalys av QTc-data vid steady-state visade att den maximala genomsnittliga förändringen från baslinjen (övre gränsen för det dubbelsidiga 90 % CI) var 13,5 (16,6) msek vid en dos på två gånger den terapeutiska dosen. En farmakokinetisk/farmakodynamisk analys med NUPLAZID tydde på en koncentrationsberoende förlängning av QTc-intervallet inom det terapeutiska intervallet.

I de 6 veckors placebokontrollerade effektivitetsstudierna observerades genomsnittliga ökningar av QTc-intervallet på ~5-8 msek hos patienter som fick doser av NUPLAZID 34 mg en gång dagligen. Dessa data överensstämmer med den profil som observerades i en grundlig QT-studie på friska försökspersoner. Sporadiska QTcF-värden ≥500 msek och förändring från baslinjevärden ≥60 msek observerades hos försökspersoner som behandlades med NUPLAZID 34 mg; även om incidensen generellt sett var likartad för NUPLAZID- och placebogrupperna. Det fanns inga rapporter om torsade de pointes eller några skillnader mot placebo i incidensen av andra biverkningar i samband med fördröjd ventrikulär repolarisering i studier av NUPLAZID, inklusive de patienter med hallucinationer och vanföreställningar i samband med PDP .

Farmakokinetik

Pimavanserin uppvisar en dosproportionell farmakokinetik efter orala engångsdoser från 17 till 255 mg (0,5- till 7,5-faldig rekommenderad dos). Farmakokinetiken för pimavanserin är likartad hos både studiepopulationen och friska försökspersoner. Den genomsnittliga plasmahalveringstiden för pimavanserin och den aktiva metaboliten (N-desmetylerad metabolit) är cirka 57 timmar respektive 200 timmar.

Absorption

Medianvärdet för Tmax för pimavanserin var 6 (intervall 4-24) timmar och påverkades i allmänhet inte av dosen. Biotillgängligheten för pimavanserin oral tablett och pimavanserinlösning var i huvudsak identisk. Bildandet av den viktigaste cirkulerande N-desmetylerade metaboliten AC-279 (aktiv) från pimavanserin sker med en median Tmax på 6 timmar.

Dosering av en 34 mg kapsel en gång dagligen resulterar i plasmakoncentrationer av pimavanserin som liknar exponeringen med två 17 mg tabletter en gång dagligen.

Effekt av mat

Intag av en fettrik måltid hade ingen signifikant effekt på hastigheten (Cmax) och omfattningen (AUC) av pimavanserinexponeringen. Cmax minskade med cirka 9 % medan AUC ökade med cirka 8 % vid en fettrik måltid.

Distribution

Pimavanserin är starkt proteinbundet (~95 %) i human plasma. Proteinbindningen verkade vara dosoberoende och förändrades inte signifikant över doseringstiden från dag 1 till dag 14. Efter administrering av en engångsdos NUPLAZID (34 mg) var den genomsnittliga (SD) skenbara distributionsvolymen 2173 (307) L.

Eliminering

Metabolism

Pimavanserin metaboliseras huvudsakligen av CYP3A4 och CYP3A5 och i mindre utsträckning av CYP2J2, CYP2D6 och olika andra CYP- och FMO-enzymer. CYP3A4 är det viktigaste enzymet som ansvarar för bildandet av dess viktigaste aktiva metabolit (AC-279). Pimavanserin orsakar inte kliniskt signifikant CYP-hämning eller induktion av CYP3A4. Baserat på in vitro-data är pimavanserin inte en irreversibel hämmare av något av de viktigaste hepatiska och intestinala mänskliga CYP-enzymerna som är involverade i läkemedelsmetabolismen (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 och 3A4).

Baserat på in vitro-studier spelar transportörer ingen signifikant roll för dispositionen av pimavanserin.

AC-279 är varken en reversibel eller irreversibel (metabolismberoende) hämmare av något av de viktigaste hepatiska och intestinala mänskliga CYP-enzymerna som är involverade i läkemedelsmetabolismen (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 och 3A4). AC-279 orsakar inte kliniskt signifikant CYP3A-induktion och förutspås inte orsaka induktion av några andra CYP-enzymer som är involverade i läkemedelsmetabolismen.

Exkretion

Omkring 0,55 % av den orala dosen på 34 mg 14C-pimavanserin på 34 mg eliminerades som oförändrat läkemedel i urinen och 1,53 % eliminerades i feces efter 10 dagar.

Mindre än 1 % av den administrerade dosen pimavanserin och dess aktiva metabolit AC-279 återfanns i urinen.

Specifika populationer

Populationens PK-analys visade att ålder, kön, etnicitet och vikt inte har någon kliniskt relevant effekt på farmakokinetiken för pimavanserin. Dessutom visade analysen att exponeringen av pimavanserin hos patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion var likartad med exponeringen hos patienter med normal njurfunktion.

Effekterna av andra inneboende faktorer på pimavanserins farmakokinetik visas i figur 1 .

Figur 1 : Effekter av inneboende faktorer på pimavanserins farmakokinetik

*Mindre än 10 % av den administrerade dosen NUPLAZID återfanns i dialysatet.

Studier av läkemedelsinteraktioner

CYP3A4-hämmare

Ketokonazol, en stark hämmare av CYP3A4, ökade pimavanserin Cmax med 1,5 gånger och AUC med 3 gånger. Population PK-modellering och simulering visar att steady-state-exponering (Cmax,ss och AUCtau) för 10 mg pimavanserin med ketokonazol liknar exponeringen för 34 mg pimavanserin ensamt .

CYP3A4-inducerare: I en klinisk studie där enstaka doser av 34 mg pimavanserin administrerades dag 1 och 22 och 600 mg rifampin, en stark inducerare av CYP3A4, gavs dagligen dag 15 till 21, minskade pimavanserins Cmax och AUC med 71 % respektive 91 % jämfört med plasmakoncentrationerna före rifampin. I en simulering med en måttlig CYP3A4-inducerare (efavirenz) förutspådde fysiologiskt baserade farmakokinetiska (PBPK) modeller att pimavanserin Cmax,ss och AUCtau vid steady state minskade med cirka 60 % respektive 70 % .

Det finns ingen effekt av pimavanserin på farmakokinetiken för midazolam, ett CYP3A4-substrat, eller karbidopa/levodopa, enligt vad som visas i figur 2.

Figur 2 : Effekter av pimavanserin på farmakokinetiken hos andra läkemedel

Djurens toxikologi och/eller farmakologi

Fosfolipidos (skummande makrofager och/eller cytoplasmatisk vakuolering) observerades i flera vävnader och organ hos möss, råttor och apor efter oral daglig administrering av pimavanserin. Förekomsten av fosfolipidos var både dos- och varaktighetsberoende. De svårast drabbade organen var lungorna och njurarna. Hos råttor var diffus fosfolipidos förknippad med ökad vikt i lungor och njurar, respiratoriskt relaterade kliniska tecken, inklusive rallningar, ansträngd andning och gaser, renal tubulär degeneration och, hos vissa djur, fokal/multifokal kronisk inflammation i lungorna vid exponeringar som var ≥10 gånger större än den maximala rekommenderade dosen för människor (MRHD) på 34 mg/dag, baserat på AUC. Fosfolipidos orsakade mortalitet hos råttor vid exponeringar ≥16 gånger MRHD på 34 mg/dag baserat på AUC. Den kroniska inflammationen i råttans lunga kännetecknades av minimal till mild fokal kollagenpositiv fibroplasi som visades genom specialiserad färgning. Kronisk inflammation i lungorna sågs inte hos apor som behandlats i 12 månader (exponering 9 gånger MRHD). Baserat på exponeringarna vid den uppskattade NOEL-nivån (No Observed Effect Level) för kronisk lunginflammation hos råttor finns det en 5- till 9-faldig säkerhetsmarginal efter 6 månaders behandling och en 2- till 4-faldig säkerhetsmarginal efter 24 månaders behandling (livstid) jämfört med exponering vid MRHD. Relevansen av dessa resultat för risken för människor är inte klar.

Kliniska studier

Effektiviteten av NUPLAZID 34 mg som behandling av hallucinationer och vanföreställningar i samband med Parkinsons sjukdomspsykos påvisades i en 6-veckors, randomiserad, placebokontrollerad, parallellgruppsstudie. I denna öppenvårdsstudie randomiserades 199 patienter i förhållandet 1:1 till NUPLAZID 34 mg eller placebo en gång dagligen. Studiepatienterna (män eller kvinnor och 40 år eller äldre) hade en diagnos av Parkinsons sjukdom (PD) fastställd minst 1 år före studiestart och hade psykotiska symtom (hallucinationer och/eller vanföreställningar) som startade efter PD-diagnosen och som var tillräckligt allvarliga och frekventa för att motivera behandling med ett antipsykotikum. Vid inträdet måste patienterna ha en MMSE-poäng (Mini-Mental State Examination) ≥21 och kunna självrapportera symtom. Majoriteten av patienterna stod på PD-läkemedel vid inträdet; dessa läkemedel krävdes vara stabila i minst 30 dagar före studiestart och under hela studieperioden.

Den PD-anpassade skalan för bedömning av positiva symtom (SAPS-PD) användes för att utvärdera effekten av NUPLAZID 34 mg. SAPS-PD är en skala med 9 punkter som är anpassad för PD från områdena hallucinationer och vanföreställningar i SAPS. Varje punkt poängsätts på en skala från 0-5, där 0 står för inga och 5 står för svåra och frekventa symtom. Därför kan SAPS-PD:s totalpoäng sträcka sig från 0 till 45, där högre poäng återspeglar en allvarligare sjukdom. En negativ förändring av poängen tyder på förbättring. Primär effekt utvärderades baserat på förändring från baslinjen till vecka 6 i SAPS-PD totalpoäng.

Som framgår av tabell 3, figur 3 och figur 4 var NUPLAZID 34 mg (n=95) statistiskt signifikant överlägsen placebo (n=90) när det gällde att minska frekvensen och/eller svårighetsgraden av hallucinationer och vanföreställningar hos patienter med PDP som mättes av centrala, oberoende och blinda bedömare med hjälp av SAPS-PD-skalan. En effekt sågs på både hallucinationer och vanföreställningar komponenterna i SAPS-PD.

Tabell 3 : Resultat av primär effektanalys baserat på SAPS-PD (N=185)

Endpunkt	Behandlingsgrupp	Medelvärde av baslinjepoäng (SD)	LS Medelförändring från baslinjen (SE)	Placebo-subtraherad skillnad* (95 % CI)
SAPS-PD	NUPLAZID	15.9 (6,12)	-5,79 (0,66)	-3,06† (-4,91, -1,20)
	Placebo	14.7 (5,55)	-2,73 (0,67)	—
SAPS-PD Hallucinationer‡	NUPLAZID	11.1 (4,58)	-3,81 (0,46)	-2,01 (-3,29, -0,72)
	Placebo	10,0 (3.80)	-1,80 (0,46)	—
SAPS-PD Delusions‡	NUPLAZID	4,8 (3.59)	-1.95 (0.32)	-0.94 (-1.83, -0.04)
	Placebo	4.8 (3.82)	-1.01 (0.32)	—
SD: standardavvikelse; SE: standardfel; LS Mean: least-squares mean; CI: konfidensintervall. *Differens (läkemedel minus placebo) i least-squares mean förändring från baslinjen. † Statistiskt signifikant överlägsen placebo. ‡Understödjande analys.

NUPLAZID:s effekt på SAPS-PD förbättrades under den sex veckor långa försöksperioden, vilket framgår av figur 3.

Figur 3 : SAPS-PD-förändring från baslinjen genom 6 veckors total studiebehandling

Figur 4 : Andel patienter med förbättrad SAPS-PD-poäng i slutet av vecka 6 (N=185)

Motorisk funktion hos patienter med hallucinationer och vanföreställningar i samband med psykos vid Parkinsons sjukdom

NUPLAZID 34 mg visade ingen effekt jämfört med placebo på motorisk funktion, mätt med Unified Parkinson’s Disease Rating Scale Parts II och III (UPDRS Parts II+III) (Figur 5). En negativ förändring av poängen indikerar en förbättring. UPDRS Parts II+III användes för att bedöma patientens Parkinsons sjukdomstillstånd under den 6 veckor långa dubbelblinda behandlingsperioden. UPDRS-poängen beräknades som summan av de 40 punkterna från aktiviteter i det dagliga livet och motorisk undersökning, med ett intervall på 0 till 160.

Figur 5 : Förändring av motorisk funktion från baslinjen till vecka 6 i UPDRS Parts II+III (LSM – SE)

.