Efter att ha påbörjat sin karriär 2001 arbetade Mills med ett antal modeföretag, framför allt Wilhelmina Models, där han började sitt modellliv. År 2004 gjorde Mills sin debut som runwaymodell för höstkollektionerna från Gucci och Yves Saint Laurent i Milano och Paris. I början av 2005 undertecknade han ett kontrakt med Dolce & Gabbana.

Han har varit en fast gäst på Dolce & Gabbanas, Versace och Michael Kors visningar under många säsonger nu. År 2009 medverkade Mills i den nakna Dolce & Gabbana Anthology Fragrance-kampanjen tillsammans med ett antal andra etablerade modeller, däribland Claudia Schiffer, Naomi Campbell och Tyson Ballou.

År 2010 medverkade han i Sex and the City 2 mittemot Kim Cattralls karaktär, Samantha Jones. Mills blev en av modellerna som spelade huvudrollen i Lacostes ”new look”-kampanj i januari 2011, ett annorlunda reklamkoncept under den nya taglinen ”Unconventional Chic”. Reklamen fotograferades av Mert and Marcus och visade modeller i de ikoniska vita Lacoste-polotröjorna som bars över tjusiga svarta aftonkläder.

Under 2011 och 2012 medverkade Mills i CBS-sitcomen 2 Broke Girls och spelade rollen som Robbie, Max’ (Kat Dennings) pojkvän. Han gjorde också en cameo i Taylor Swifts video från 2012 till ”We Are Never Ever Getting Back Together” som hennes tidigare kärleksintresse.

Under 2012 rankades Mills som nummer tre i ”The Money Guys” av Models.com I 2013 års rankning rankades han som nummer fem.

Under 2012 spelade Mills huvudrollen i Candyland, en kortfilm som skrevs och regisserades av Jouri Smit. Filmen är en 19 minuter lång konstfilm som på ett förödande sätt visar i vilken utsträckning missbruk av receptbelagda läkemedel har nått epidemiska nivåer. Filmen är en stumfilm, men stum på så sätt att omgivande ljud kan höras, men inte röster.

2013 spelade Mills huvudrollen i WRACKED, en kortfilm regisserad av Victoria Mahoney, som han också skrev och samproducerade. Mills spelar Sean, som kommer hem efter att ha avtjänat ett femårigt fängelsestraff och måste kämpa med ”resterna av ett avbrutet liv”. För denna roll vann Mills priset för bästa skådespelare på filmfestivalen Golden Egg Film Festival 2013. Filmen nominerades även för bästa kortfilm och bästa biroll (Beau Knapp).

Mills var ett av ansiktena i Details septembernummer 2015, som omslagsmodell tillsammans med trettio andra manliga toppmodeller, som fotograferades av Mark Seliger.

Under 2018 spelade Mills huvudrollen i The Brave som sergeant Joseph ”McG” McGuire, tillsammans med Mike Vogel och Anne Heche. Han spelade en stridssjukvårdare som arbetar inom en elitgrupp av underrättelseofficerare från armén.

Under 2019 spelade Mills huvudrollen i The Enemy Within som specialagent Jason Bragg, tillsammans med Jennifer Carpenter och Morris Chestnut.

2020 gick Mills med i rollistan i The Falcon and the Winter Soldier.