KLINISK FARMACOLOGI

Aktionsmekanism: Nimodipin är en kalciumkanalblockerare. De kontraktila processerna hos glatta muskelceller är beroende av kalciumjoner, som kommer in i dessa celler under depolarisering som långsamma joniska transmembranströmmar. Nimodipin hämmar kalciumjonöverföringen till dessa celler och hämmar därmed kontraktioner av vaskulär glatt muskulatur. I djurförsök hade nimodipin en större effekt på cerebrala artärer än på artärer på andra ställen i kroppen, kanske på grund av att det är mycket lipofilt, vilket gör att det kan passera blod-hjärnbarriären; koncentrationer av nimodipin så höga som 12,5 ng/ml har påvisats i cerebrospinalvätskan hos nimodipinbehandlade patienter som drabbats av subarachnoidalblödning (SAH). Den exakta verkningsmekanismen för nimodipin hos människor är okänd. Även om de kliniska studier som beskrivs nedan visar på en gynnsam effekt av nimodipin på allvarlighetsgraden av neurologiska brister orsakade av cerebral vasospasm efter SAH, finns det inga arteriografiska belägg för att läkemedlet antingen förhindrar eller lindrar spasmen i dessa artärer. Huruvida den arteriografiska metodik som användes var adekvat för att upptäcka en kliniskt betydelsefull effekt, om någon, på vasospasm är dock okänd.

Farmakokinetik och metabolism: Hos människa absorberas nimodipin snabbt efter oral administrering, och toppkoncentrationer uppnås i allmänhet inom en timme. Den terminala elimineringshalveringstiden är ungefär 8 till 9 timmar men tidigare elimineringshastigheter är mycket snabbare, motsvarande en halveringstid på 1-2 timmar; en konsekvens är behovet av frekvent (var 4:e timme) dosering. Det fanns inga tecken på ackumulering när nimodipin gavs tre gånger om dagen i sju dagar. Nimodipin är till över 95 % bundet till plasmaproteiner. Bindningen var koncentrationsoberoende i intervallet 10 ng/ml till 10 µg/ml. Nimodipin elimineras nästan uteslutande i form av metaboliter och mindre än 1 % återfinns i urinen som oförändrat läkemedel. Ett flertal metaboliter, som alla är antingen inaktiva eller betydligt mindre aktiva än modersubstansen, har identifierats. På grund av en hög förstapassmetabolism är nimodipins biotillgänglighet i genomsnitt 13 % efter oral administrering. Biotillgängligheten är signifikant ökad hos patienter med levercirros, med Cmax ungefär dubbelt så hög som hos normala personer, vilket gör det nödvändigt att sänka dosen i denna patientgrupp (se DOSERING OCH ADMINISTRATION). I en studie med 24 friska manliga frivilliga resulterade administrering av nimodipinkapslar efter en standardfrukost i en 68 % lägre högsta plasmakoncentration och 38 % lägre biotillgänglighet jämfört med dosering under fastande förhållanden.

I en enda parallellgruppsstudie med 24 äldre försökspersoner (59-79 år) och 24 yngre försökspersoner (22-40 år) var den observerade AUC och Cmax av nimodipin ungefär 2 gånger högre i den äldre populationen jämfört med de yngre försökspersonerna efter oral administrering (givet som en engångsdos på 30 mg och doserat till steady-state med 30 mg t.i.d. under 6 dagar). Det kliniska svaret på dessa åldersrelaterade farmakokinetiska skillnader ansågs dock inte vara signifikant. (Se FÖRSKRIVNINGAR: Geriatrisk användning.)

Kliniska prövningar: Nimodipin har i 4 randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade prövningar visat sig minska svårighetsgraden av neurologiska brister till följd av vasospasm hos patienter som nyligen haft en subarachnoidalblödning (SAH). I studierna användes doser som varierade från 20-30 mg till 90 mg var 4:e timme, och läkemedlet gavs i 21 dagar i 3 studier och i minst 18 dagar i den andra. Tre av de fyra studierna följde patienterna i 3-6 månader. I tre av studierna studerades relativt välmående patienter, med alla eller de flesta patienter i Hunt och Hess graderna I – III (i huvudsak fria från fokala brister efter den första blödningen) i den fjärde studerades mycket sjukare patienter, Hunt och Hess graderna III – V. Två studier, en amerikansk och en fransk, var likartade till sin utformning, med relativt oskadade SAH-patienter som randomiserades till nimodipin eller placebo. I båda studierna gjordes en bedömning om huruvida ett sent utvecklat underskott berodde på spasm eller andra orsaker, och underskotten graderades. Båda studierna visade signifikant färre allvarliga brister på grund av spasm i nimodipingruppen; den andra (franska) studien visade färre spasmrelaterade brister av alla svårighetsgrader. Ingen effekt sågs på brister som inte var relaterade till spasmer.

En tredje stor studie utfördes i Storbritannien på SAH-patienter med alla grader av svårighetsgrad (men 89 % var i graderna I-III). Nimodipin doserades med 60 mg var fjärde timme. Resultaten definierades inte som spasmrelaterade eller inte, men det fanns en signifikant minskning av den totala andelen infarkter och allvarligt handikappande neurologiska resultat efter 3 månader:

En kanadensisk studie tog in mycket sjukare patienter, (Hunt och Hess grader III-V), som hade en hög grad av dödsfall och funktionsnedsättning, och använde en dos på 90 mg var 4:e timme, men liknade i övrigt de två första studierna. Analysen av fördröjda ischemiska brister, varav många beror på spasmer, visade en signifikant minskning av spasmerelaterade brister. Bland de analyserade patienterna (72 nimodipin, 82 placebo) fanns följande utfall.

När data kombinerades för de kanadensiska och brittiska studierna var behandlingsskillnaden i fråga om framgångsfrekvens (dvs. gott tillfrisknande) på Glasgow Outcome Scale 25,3 % (nimodipin) jämfört med 10,9 % (placebo) för Hunt- och Hess-grad IV eller V . Tabellen nedan visar att nimodipin tenderar att förbättra god återhämtning hos SAH-patienter med dåligt neurologiskt tillstånd postictus, samtidigt som antalet patienter med svårt funktionshinder och vegetativ överlevnad minskar.

En doseringsstudie där man jämförde doser på 30, 60 och 90 mg fann en generellt sett låg frekvens av spasmerelaterade neurologiska brister, men inget samband mellan dos och respons.