Barker planerade att fortsätta sina studier i medicin, men hans mamma anmälde honom till en tv-sänd modelljakt i The Clothes Show. Han var finalist i showen, vilket startade hans modellkarriär. Han var modell i cirka 10 år i London, Milano, Paris och New York City. Som ung modell observerade han att modebranschen höll på att förändras – att ”modellerna krympte och att en 6’4″ välbyggd manlig modell inte sålde”. År 1996 övergick han från modell till modefotograf.
Barker öppnade en fotostudio, StudioNB, i Manhattans numera fashionabla Meatpacking District. Han har fotograferat redaktionella artiklar för GQ, Interview, Seventeen, Town & Country (tidskrift), Lucky, Tatler och Cover samt reklamkampanjer för Land’s End, Leviev, Nicole Miller, Nine West, Ted Baker, Jordache, Pamella Rolland, Beefeater, Ford och Sony.
Barker var domare i 17 omgångar i Tyra Banks realityprogram America’s Next Top Model. Han var också domare i Miss America-tävlingen 2007 och Miss Universe-tävlingen 2012. Han är verkställande producent för den fotobaserade realitytävlingen The Shot på VH1. År 2013 blev Barker värd för The Face.
Barker gjorde särskilda framträdanden som fotograf i den tredje omgången av Canada’s Next Top Model och i avsnitt 10 av den första omgången av New Zealand’s Next Top Model. Han var gästdomare och fotograf i den första omgången av Mexico’s Next Top Model och gästade den andra omgången av Benelux’ Next Top Model.
Hans regidebut var en dokumentärfilm som han också producerade och som hette A Sealed Fate? Den följdes av Generation Free och Haiti: Hunger and Hope, som samarbetar med The Humane Society of the United States, Elizabeth Glaser Pediatric AIDS Foundation och Edeyo Foundation för att belysa sina respektive problem. Barker är också kändisambassadör för Make-A-Wish Foundation, Do Something, FN-stiftelsens initiativ Girl Up och kampanjskytt för Fashion Targets Breast Cancer.
Barker är talesperson för framstående varumärken, bland annat Microsoft, Sony, Crest White Strips och Nine West. Han uppträdde tillsammans med Justin Timberlake och Peyton Manning i Sonys nationella reklamkampanj 2010. Han har gjort cameos i tv- och spelfilmer, varit värd för evenemang och presenterat. Barker var kändisdomare i Miss America-tävlingen 2008 och hade cameoroller i flera tv-serier, bland annat The Young and the Restless, Privileged, Stylista, Style Her Famous och Ugly Betty, samt en cameoroll i spelfilmen Arthur (2011), med Jennifer Garner, Russell Brand, Nick Nolte och Helen Mirren. Han har varit värd och presenterat vid många evenemang, bland annat Emmy Awards 2007, 2008 och 2010 på Fox Broadcasting Company, Go Green-galorna 2008 och 2009 i New York City, Genesis Awards och Global Fashion Awards 2010. År 2017 blev Barker den nyzeeländska vingården Invivos officiella ”glambassadör” Barker publicerade en bok om skönhet, Nigel Barker’s Beauty Equation: Revealing a Better and More Beautiful You, som släpptes i september 2010 av Abrams Image. Boken guidar läsaren genom en serie självporträtt och dagboksutmaningar för att hjälpa dem att upptäcka sin inre skönhet genom att bygga upp självförtroende och självkänsla och i sin tur förbättra sin yttre skönhet.
År 2009 öppnade Barker en fotoutställning, Haiti: Hunger and Hope, på Milk Gallery i New York. Hans arbete i Haiti gav honom en nominering till Do Something with Style Award från VH1 Do Something Awards. Prisutdelningen, som produceras av Vh1, är tillägnad att hedra människor som gör gott och drivs av Do Something, en organisation som syftar till att stärka, fira och inspirera unga människor.
Barker samarbetade med Taylor Swift för att fotografera en fotobok av henne med titeln 8 hours som hade premiär i november 2012. I september 2013 fotograferade Barker Nadia Lacka, Liliane Ferrarezi, Jordan & Zac Stenmark i ”Bedtime Stories” som presenterades i septembernumret av Numero Russia.
2016 var han en av gästdomarna i finalen av Miss USA 2016 i T-Mobile Arena, Las Vegas, Nevada, USA. Även 2016 samarbetade Barker med Adorama i en ny webbserie, ”Top Photographer”, som hämtade sin inspiration från ”Top Model”. Säsongens vinnare var Academy of Art University-alumnen Scott Borrero.
2017, 2018 och 2019 deltog han i Holland’s Next Top Model (cyklerna 10-12) som domare. År 2018 var han med i domarpanelen för den första säsongen av Curvy Supermodel, spin-off av Holland’s Next Top Model.