Materialet nedan sammanfattar artikeln Activity Patterns in the Neuropil of Striatal Cholinergic Interneurons in Freely Moving Mice Represent Their Collective Spiking Dynamics (Aktivitetsmönster i neuropilen hos striatala kolinerga interneuroner i fritt rörliga möss representerar deras kollektiva spikningsdynamik), publicerad 4 januari 2019 i eNeuro och författad av Rotem Rehani, Yara Atamna, Lior Tiroshi, Wei-Hua Chiu, José de Jesús Aceves Buendía, Gabriela J. Martins, Gilad A. Jacobson och Joshua A. Goldberg.
Live imaging av neuronala populationer avslöjar ofta en bakgrundssignal som uppslukar signalen från enskilda neuroner. Vanligtvis avfärdas denna bakgrundssignal som ointressant eller som ett epifenomen. Vi avbildade i fritt rörliga möss acetylkolinfrisättande (kolinerga) internuroner i striatum som spelar en kritisk roll i basala gangliernas funktion och dysfunktion vid rörelsestörningar. Det är viktigt att dessa internuroner ger upphov till en rikligt tät neuropil av fina neuronala processer som fyller striatum. Under dessa omständigheter visade vår analys att bakgrundssignalen från neuropilen utgör en ”medelfältsavläsning” av den kollektiva återkommande aktiviteten hos de kolinerga internuronerna. Således fungerar neuropilsignalen som en fysiologisk avläsning av nätverkstillståndet.
I över ett halvt sekel har kliniker och forskare vetat att en störning av den så kallade balansen mellan acetylkolin och dopamin som frisätts i den region i hjärnan som kallas striatum är ett centralt patologiskt korrelat till olika rörelsestörningar som Parkinsons sjukdom och Huntingtons sjukdom. Denna obalans har framkommit genom biokemiska och histologiska studier av striatum. Bevis för en sådan obalans i den fysiologiska aktiviteten hos hjärnans kretsar har dock saknats.
Det är först på senare tid som avbildnings- och molekylära tekniker har gjort det möjligt för oss att titta direkt på aktiviteten hos dopamin- och acetylkolinkretsar i fritt rörliga möss. Vi kan nu rikta in oss på specifika neuronala typer, t.ex. kolinerga interneuroner, med genetiskt kodade fluorescerande markörer och visualisera deras aktivitet med små och extremt lätta fluorescerande mikroendoskop som placeras på mössens huvud. Vi hoppades att vi med denna teknik skulle kunna övervaka aktiviteten hos kolinerga interneuroner och börja förstå hur acetylkolin frisätts i striatum hos fritt rörliga möss.
Men även om vi observerade signaler från enskilda neuroner var det som var slående med vår avbildning av striatum hos de fritt rörliga mössen den bakgrundssignal från neuropilen som omger dem. Den verkade ”lysa upp” i anfall av ljus fluorescens som ofta var mycket ljusare än signalerna från de enskilda neuronerna. Dessutom var denna bakgrundssignal mycket synkron och korrelerad över stora områden av den striatala neuropilen. Det märkligaste resultatet var dock att neuropilsignalen – samtidigt som den var tydligt associerad med signalerna från enskilda cellkroppar – både föregick dessa signaler och avklingade snabbare än de gjorde.
Vad skulle kunna förklara den snabbare kinetiken hos neuropilsignalen och varför den föregick signalerna från enskilda neuroner? Vad är dessutom innebörden av den synkrona neuropilsignalen? En möjlighet är att bakgrundssignalen representerar synaptisk input till kolinerga interneuroner, som föregår deras svar. Det faktum att bakgrundssignalen är rumsligt synkron kan betyda att kolinerga internuroner engageras synkront av anfall av gemensam input. I det här fallet skulle neuropilsignalen kunna betraktas som en feed-forward-signal. Alternativt kan bakgrundssignalen representera summan av de aktionspotentialer som sänds ut av ett nätverk av kolinerga interneuroner. Dessa aktionspotentialer sprids förmodligen i hela neuropilen. I detta fall bör neuropilsignalen betraktas som en återkopplad eller återkommande signal från det kolinerga nätverket.
Genom att kombinera avancerad avbildnings- och optogenetisk teknik kunde vi visa att även om neuropilsignalen föregår signalerna från enskilda neuroner, så representerar den inte inmatningen. Snarare representerar den ett populationsgenomsnitt av den samtidiga aktiveringen av många kolinerga interneuroner, av vilka de flesta har cellkroppar som ligger utanför mikroendoskopets synfält (t.ex. i djupare regioner i striatum). Deras neurala aktivitet kan dock observeras i synfältet, eftersom när aktionspotentialer utlöses i närheten av deras cellkroppar, rör de sig längs axonet och även längs dendriterna i en process som kallas backpropagation. Processen kallas så eftersom riktningen går till synes ”emot” det normala informationsflödet i neuronen, som ska gå från dendrit till axon och inte tvärtom.
Om de dendritiska och axonala arborerna av kolinerga interneuroner som utgör det kolinerga neuropilet är exceptionellt täta och volymmässigt fyllande, bidrar aktionspotentialer från hela striatum till bakgrundssignalen som observeras i synfältet. Den snabbare kinetiken hos neuropilsignalen beror på neuronal biofysik som dikterar att signaler stiger och avtar snabbare i neuronala processer med mindre diameter.
Om neuropilsignalen representerar en genomsnittlig populationsaktivitet, skulle man då inte förvänta sig att cellkroppssignalerna föregår den genomsnittliga signalen i hälften av fallen? Svaret är nej. Neuropilsignalen representerar en process för neuronal rekrytering, så det är osannolikt att neuronerna i synfältet är bland de först rekryterade. Dessutom, med tanke på att vi avbildade ytliga lager av striatum, och rekryteringen av kolinerga interneuroner sannolikt har sitt ursprung i de djupare regionerna av striatum, förväntas ytliga interneuroner rekryteras först senare.
När det gäller neuropilsignalens ”medelfältsnatur”, så påminner den om andra välkända fysiologiska avläsningar av befolkningsaktivitet, till exempel lokalfältspotentialen (LFP), som också är berömd för att vara synkron över stora avstånd i hjärnan. En av de spännande dynamiska egenskaperna hos LFP-signalerna är att de har visat sig ge upphov till resande aktiveringsvågor. Vi studerar för närvarande neuropilsignalen för att se om den också avslöjar sådana organiserade spatiotemporala strukturer i aktiveringen av kolinerga interneuroner, särskilt mot bakgrund av vår hypotes att rekryteringen av kolinerga interneuroner börjar i djupare regioner i striatum och sprider sig därifrån.
När vi nu har avslöjat källan till den kolinerga neuropilsignalen återstår fortfarande frågan: Hur vet vi att neuropilsignalen är något mer än ett epifenomen? Framtida studier kommer att fastställa hur den kolinerga neuropilsignalen på ett meningsfullt sätt korresponderar med medfödda eller inlärda, motoriska eller associativa beteenden hos musen. Dessutom skulle en sådan robust avläsning av striatal kolinerga aktivitet (eventuellt matchad med någon jämförbar robust avläsning av striatal dopaminerga aktivitet) kanske en dag kunna fungera som en biomarkör för att kvantifiera den berömda dopamin-acetylkolin obalansen vid rörelsestörningar.
Besök eNeuro för att läsa den ursprungliga artikeln och utforska annat innehåll. Läs andra sammanfattningar av artiklar i JNeurosci och eNeuro i Neuronline-samlingen SfN Journals: Sammanfattningar av forskningsartiklar.
Aktivitetsmönster i neuropilen hos striatala kolinerga interneuroner i fritt rörliga möss representerar deras kollektiva spikingdynamik. Rotem Rehani, Yara Atamna, Lior Tiroshi, Wei-Hua Chiu, José de Jesús Aceves Buendía, Gabriela J. Martins, Gilad A. Jacobson och Joshua A. Goldberg. eNeuro Jan 2019, 6 (1) ENEURO.0351-18.2018; DOI: https://doi.org/10.1523/ENEURO.0351-18.2018
Om författaren
