Historiskt perspektiv

Neoendokrinologin har utvidgats från att ursprungligen ha fokuserat på hypotalamusens kontroll av hypofysens hormonutsöndring till att omfatta flera ömsesidiga interaktioner mellan det centrala nervsystemet (CNS) och de endokrina systemen i kontrollen av homeostas och fysiologiska svar på miljöstimuli. Även om många av dessa begrepp är relativt nya, så erkändes det intima samspelet mellan hypotalamus och hypofysen för mer än hundra år sedan. I slutet av 1800-talet beskrev till exempel kliniker, däribland Alfred Fröhlich, ett tillstånd av fetma och infertilitet som kallades adiposogenital dystrofi hos patienter med sellartumörer.1 Detta tillstånd blev senare känt som Fröhlichs syndrom och förknippades oftast med ackumulering av överdrivet subkutant fett, hypogonadotrof hypogonadism och tillväxthämning.

Om detta syndrom berodde på en skada på själva hypofysen eller på den överliggande hypotalamus var ytterst kontroversiellt. Flera ledare inom endokrinologin, däribland Cushing och hans kollegor, hävdade att syndromet berodde på en rubbning av hypofysen.2 Experimentella bevis började dock ackumuleras för att hypotalamus på något sätt var inblandad i kontrollen av hypofysen. Aschner visade till exempel på hundar att ett exakt avlägsnande av hypofysen utan skador på den överliggande hypotalamus inte resulterade i fetma3 . Senare visade viktiga studier av Hetherington och Ranson att stereotaxisk förstörelse av den mediala basala hypotalamus med elektrolytiska skador, som skonade hypofysen, resulterade i sjuklig fetma och neuroendokrina störningar som liknade dem hos de patienter som beskrevs av Fröhlich.4 Denna och senare studier fastställde klart och tydligt att det krävs en intakt hypotalamus för normal endokrin funktion. De mekanismer genom vilka hypotalamus var involverad i den endokrina regleringen förblev dock oklara under många år framöver. Vi vet nu att fenotyperna Fröhlichs syndrom och det ventromediala hypotalamiska lesionssyndromet troligen beror på dysfunktion eller förstörelse av viktiga hypotalamiska neuroner som reglerar hypofysens hormonutsöndring och energihomeostas.

Fältet för neuroendokrinologi tog ett stort steg framåt när flera grupper, framför allt Ernst och Berta Scharrer, insåg att neuronerna i hypotalamus var källan till de axoner som utgör neuralloben (se ”Neurosekretion”). Den hypotalamiska kontrollen av den främre hypofysen förblev dock oklar. Popa och Fielding identifierade till exempel hypofysens portalkärl som förbinder hypotalamus’ median eminens och den främre hypofysen.5 Även om de uppskattade det faktum att detta kärlsystem utgjorde en länk mellan hypotalamus och hypofysen, antog de vid den tidpunkten att blodet flödade från hypofysen upp till hjärnan. Anatomiska studier av Wislocki och King stödde uppfattningen att blodflödet gick från hypotalamus till hypofysen.6 Senare studier, inklusive Geoffrey Harris banbrytande arbete, fastställde att blodflödet går från hypotalamus vid median eminens till den främre hypofysen.7 Detta stödde konceptet att hypotalamus indirekt kontrollerade främre hypofysens funktion och ledde till den nu accepterade hypofysen-portala kemotransmittorhypotesen.

Sedermera har flera viktiga studier, särskilt de från Schally och kollegor och Guillemin-gruppen, fastställt att främre hypofysen är hårt kontrollerad av hypotalamus.8,9 Båda grupperna har identifierat flera förmodade peptidhormonfrisättande faktorer (se senare avsnitt). Dessa grundläggande studier ledde till att Andrew Schally och Roger Guillemin tilldelades Nobelpriset i medicin 1977. Vi vet nu att dessa frisättande faktorer är den grundläggande länken mellan CNS och kontrollen av den endokrina funktionen. Dessutom är dessa neuropeptider mycket välbevarade hos olika arter och är viktiga för reproduktion, tillväxt och ämnesomsättning. Dessa faktorers anatomi, fysiologi och genetik utgör en stor del av detta kapitel.

Under de senaste fyra decennierna har arbetet inom neuroendokrinologin fortsatt att utvecklas på flera fronter. Kloning och karakterisering av de specifika G-proteinkopplade receptorer (GPCR) som används av de hypotalamiska frisättande faktorerna har hjälpt till att definiera de signalmekanismer som utnyttjas av de frisättande faktorerna. Karakterisering av fördelningen av dessa receptorer har generellt visat att receptorerna uttrycks i hjärnan och i andra perifera vävnader än hypofysen, vilket talar för att de neuropeptidfrisättande faktorerna har flera fysiologiska roller. Slutligen har det gjorts enorma framsteg i vår förståelse av både reglerande neuronala och humoral input till de hypofyseotropa neuronerna.

Det adipostatiska hormonet leptin, som upptäcktes 1994,10 är ett exempel på en humoral faktor som har djupgående effekter på flera neuroendokrina kretsar.11 En minskning av cirkulerande leptin är ansvarig för undertryckandet av sköldkörteln och de reproduktiva axlarna under hungersnödsreaktionen. Den senare upptäckten av ghrelin12 , en peptid i magen som reglerar aptiten och som också verkar på flera neuroendokrina axlar, visar att mycket återstår att lära om regleringen av de hypotalamiska frisättande hormonerna. Traditionellt sett har det varit extremt svårt att studera genuttryck för frisättande faktorer eller den specifika regleringen av neuronerna med frisättande faktorer på grund av deras ringa antal och, i vissa fall, diffusa utbredning. Transgena experiment har gett upphov till möss där uttrycket av fluorescerande markörproteiner har riktats specifikt mot gonadotropinfrisättande hormon (GnRH) neuroner13 och bågformiga pro-opiomelanocortin (POMC)-neuroner,14 bland många andra. Denna teknik kommer att möjliggöra detaljerade studier av de elektrofysiologiska egenskaperna hos hypotalamiska neuroner i en mer naturlig kontext av skivpreparat eller organotypiska kulturer.

Men även om en stor del av neuroendokrinologin har fokuserat på hypotalamiska frisättande faktorer och deras kontroll av reproduktion, tillväxt, utveckling, vätskebalans och stressresponsen genom deras kontroll av hypofysens hormonproduktion har termen neuroendokrinologi kommit att betyda studiet av samspelet mellan det endokrina systemet och nervsystemet i regleringen av homeostasen. Neuroendokrinologin har dock utvidgats ytterligare eftersom olika områden inom grundforskningen ofta har varit grundläggande för att förstå det neuroendokrina systemet och har därför främjats av dess forskare. Dessa områden omfattar studier av neuropeptidernas struktur, funktion och verkningsmekanism, neural sekretion, hypotalamisk neuroanatomi, GPCR:s struktur, funktion och signalering, transport av ämnen till hjärnan och hormonernas verkan på hjärnan. Dessutom omfattar homeostatiska system ofta integrerade endokrina, autonoma och beteendemässiga reaktioner. I många av dessa system (t.ex. energihomeostas, immunfunktion) är de klassiska neuroendokrina axlarna viktiga men inte autonoma vägar, och dessa ämnen studeras också ofta inom ramen för neuroendokrinologi.

I det här kapitlet presenteras begreppen neural sekretion, neuroanatomin för hypotalamus-hypofysenheten och de strukturer i CNS som är mest relevanta för kontrollen av neurohypofysen och adenohypofysen. Därefter beskrivs varje klassisk hypotalamus-hypofys-axel, inklusive ett övervägande av immunsystemet och dess integration med den neuroendokrina funktionen. Slutligen granskas patofysiologin för störningar i den neurala regleringen av den endokrina funktionen. Neuroendokrinologin för energihomeostas behandlas utförligt i kapitel 35.