KLINISK FARMACOLOGI

Aktionsmekanism

Human BNP (hBNP) utsöndras av det ventrikulära hjärtmuskelmuskelmuskelmuskelmuskelmuskeln som svar på sträckning och finns i flera isoformer i den mänskliga kroppen. Förhöjda nivåer av BNP har förknippats med avancerad hjärtsvikt och anses vara en kompensatorisk mekanism vid denna sjukdom. Human BNP binder sig till den partikulära guanylatcyklasreceptorn i vaskulära glatta muskel- och endotelceller, vilket leder till ökade intracellulära koncentrationer av guanosin 3’5′-cykliskt monofosfat (cGMP) och relaxation av glattmuskelceller.Cykliskt GMP tjänar som en andra budbärare för att vidga vener och artärer.Nesiritid har visat sig slappna av i isolerade humana arteriella och venösa vävnadspreparat som prekontraherades med antingen endotelin-1 eller den alfa-adrenerga agonisten fenylefrin.

I djur hade nesiritid inga effekter på hjärtats konraktilitet eller på mätningar av hjärtats elektrofysiologi, t.ex. förmaks- och ventrikulära effektiva refraktärtider eller förmaks- och ventrikulära nodens ledningsförmåga.

Farmakodynamik

Med en doseringsregim av NATRECOR på 2 mcg/kg IV bolus följt av en intravenös infusionsdos på 0,01 mcg/kg/min, sammanfattar tabell 4 och figur 3 förändringarna i VMAC-studien i PCWP och andra mått under de första 3 timmarna.

Tabell 4: Medelvärde av hemodynamisk förändring från baslinjen iVMAC-studien

Effekter efter 3 timmar	Placebo (n=62)	Nitroglycerin (n=60)	NATRECOR (n=124)
Pulmonalt kapillärt kiltryck (mm Hg)	-2.0	-3,8	-5,8†
Högre förmaksryck (mm Hg)	0,0	-2.6	-3.1†
Kärlindex (L/min/M2)	0.0	0.2	0.1
Medeltryck i lungartären (mm Hg)	-1,1	-2,5	-5.4†
Systemisk kärlmotstånd (dynes-sec-cm-5)	-44	-105	-144
Systoliskt blodtryck* (mm Hg)	-2.5	-5,7†	-5,6†
* Baserat på alla behandlade patienter: placebo n=142,nitroglycerin n=143, NATRECOR n=204 †p <0.05 jämfört med placebo

Figur 3: PCWP genom 3 timmar i VMAC

Med denna doseringsregim uppnås 60 % av 3-timmeffekten påPCWP-reduktion inom 15 minuter efter bolus, och 95 % av 3-timmeffekten uppnås inom 1 timme. Ungefär 70 % av 3 timmars effekten på SBPreduction uppnås inom 15 minuter. Den farmakodynamiska (PD) halveringstiden för uppkomst och avstängning av den hemodynamiska effekten av NATRECOR är längre än vad PK-halveringstiden på 18 minuter skulle förutsäga. Längre infusioner kan överdriva diskrepansen mellan start- och fördröjningseffekter. Till exempel, hos patienter som utvecklade symtomatisk hypotension i VMAC-studien (Vasodilation in the Management of Acute Congestive Heart Failure) observerades hälften av återhämtningen av SBP mot utgångsvärdet efter utsättande eller minskning av dosen av NATRECOR inom cirka 60 minuter. När högre doser av NATRECOR infunderades varade hypotensionen ibland i flera timmar.

Ingen återhämtningsökning till nivåer över utgångsvärdet observerades. Det fanns inte heller några tecken på takyfylaxi till de hemodynamiska effekterna av NATRECOR i de kliniska prövningarna.

I VMAC-studien, där användningen av diuretika inte begränsades, var den genomsnittliga förändringen i volymstatus (output minus input) under de första 24 timmarna i nitroglycerin- och NATRECOR-grupperna likartad: 1279 ±1455 mL respektive 1257 ± 1657 mL.

Farmakokinetik

Distribution

I patienter med hjärtsvikt (HF) uppvisar NATRECORadministrerat intravenöst genom infusion eller bolus en bifasisk disposition från plasma. Den genomsnittliga terminala eliminationshalveringstiden (t½) för nesiritid är cirka 18 minuter och var förknippad med cirka 2/3 av arean under kurvan (AUC). Den genomsnittliga initiala elimineringsfasen uppskattades till cirka 2 minuter. Hos dessa patienter uppskattades den genomsnittliga distributionsvolymen i den centrala avdelningen (Vc) av nesiritid till 0,073 L/kg, den genomsnittliga distributionsvolymen vid steady-state (Vss) till 0,19 L/kg och meanclearance (CL) till cirka 9,2 ml/min/kg. Vid steady state ökar plasmanivåerna av BNP från endogena baslinjenivåer med ungefär 3-faldigt till 6-faldigt med NATRECOR-infusionsdoser som sträcker sig från 0,01 till 0,03 mcg/kg/min.

Metabolism och utsöndring

Mekanismen för eliminering av nesiritid har inte studerats specifikt hos människor.

Särskilda populationer

Njurfunktionsnedsättning

Kliniska data tyder på att dosjustering inte är nödvändig hos patienter med nedsatt njurfunktion. Effekterna av nesiritid på PCWP, hjärtindex (CI) och systoliskt blodtryck (SBP) var inte signifikant olika hos patienter med kroniskt nedsatt njurfunktion (serumkreatinin i utgångsläget varierande från 2 mg/dL till 4,3 mg/dL) och patienter med normal njurfunktion.

Kroppsvikt

De populationsfarmakokinetiska (PK) analyser som utfördes för att bestämma effekterna av demografiska och kliniska variabler på PK-parametrar visade att clearance av nesiritid är proportionell mot kroppsvikten,vilket stödjer administrering av viktjusterad dosering av nesiritid (dvs,administrering på basis av mcg/kg/min).

Ålder, kön, ras/etnicitet

Nesiritids clearance påverkades inte signifikant av ålder, kön eller ras/etnicitet.

HFs svårighetsgrad

Nesiritids clearance påverkades inte signifikant av baslinjekoncentrationen av endogent hBNP, svårighetsgrad av HF (som indikeras av baslinjens PCWP, baslinjens CI eller New York Heart Association-klassificering).

Effekter av samtidig medicinering

Den samtidiga administreringen av NATRECOR tillsammans med enalapril hade inga signifikanta effekter på PK av NATRECOR. PK-effekten av samadministrering av NATRECOR med andra intravenösa vasodilatatorer såsom nitroglycerin, nitroprussid, milrinon eller intravenösa ACE-hämmare har inte utvärderats. Under kliniska studier administrerades NATRECOR samtidigt med andra läkemedel, inklusive: diuretika, digoxin, orala ACE-hämmare, antikoagulantia, orala nitrater, statiner, klass III antiarytmiska medel, betablockerare, dobutamin, kalciumkanalblockerare, angiotensin II-receptorantagonister och dopamin.Även om inga PK-interaktioner bedömdes specifikt tycktes det inte finnas bevis som tyder på någon kliniskt signifikant PK-interaktion.

Kliniska studier

NATRECOR har studerats i 11 kliniska studier inkluderande4505 patienter med HF (NYHA-klass II-III 56%, NYHA-klass IV 27%; genomsnittsålder 64år, kvinnor 32%). Det fanns sex randomiserade, multicenter, placebo- eller aktivt kontrollerade studier (jämförande medel inkluderade nitroglycerin,dobutamin, milrinon, nitroprussid eller dopamin) där 4269 patienter med dekompenseradHF fick kontinuerliga infusioner av NATRECORi doser som varierade från 0,01 till 0,03mcg/kg/min. Av dessa patienter fick majoriteten (n=3358, 79 %) NATRECOR-infusion i minst 24 timmar, 2182 (51 %) fick NATRECOR i 24-48 timmar och 1176 (28 %) fick NATRECOR i mer än 48 timmar.

I de första fem av dessa sex kontrollerade studier användes NATRECOR ensamt eller tillsammans med andra standardbehandlingar,inklusive diuretika (79 %), digoxin (62 %), orala ACE-hämmare (55 %),antikoagulantia (38 %), orala nitrater (32 %), statiner (18 %), klass III-antiarytmiska medel (16 %), betablockerare (15 %), dobutamin (15 %), kalciumkanalblockerare (11 %), angiotensin II-receptorantagonister (6 %) och dopamin (4 %).

I ASCEND-HF-studien (Acute Study of Clinical Effectivenessof Nesiritide in patients with Decompensated Heart Failure) användes NATRECOR ensamt eller tillsammans med andra standardbehandlingar. De flesta patienter (99,4 %) fick diuretika i samband med NATRECOR, där det vanligaste diuretikumet var furosemid (55 %). Följande standardbehandlingar användes hos ≥2 % av patienterna: Betablockerare (72 %), aspirin (64 %); orala

ACE-hämmare (60 %), statiner (50 %), aldosteronantagonister (48 %), digoxin/digitalisglykosid (39 %), orala eller lokala nitrater (30 %), orala antikoagulantia (29 %), klopidogrel/thienopyridin (21 %), antagonister för angiotensinreceptorer (19 %), antiarytmiska medel (16 %), intravenöst nitroglycerin (16 %); Kalciumkanalblockerare (13 %), hydralazin (11 %), dobutamin (8 %), dopamin (5 %), alfablockerare (4 %), IV opiater (5 %) och NSAID (4 %). Följande standardbehandlingar användes hos <2 % av patienterna: COX2-hämmare, milrinon, adrenalin, levosimendan, nitroprussid, noradrenalin, fenylefrin och vasopressin.

NATRECOR har studerats på ett brett spektrum av patienter,inklusive äldre (53% >65 år), kvinnor (33%), minoriteter (17%svarta) och patienter med en historia av betydande sjuklighet såsomhypertoni (71%), tidigare hjärtinfarkt (38 %), diabetes (43 %), förmaksflimmer/flimmer (37 %), ventrikulär takykardi/flimmer (10 %) och bevarad systolisk funktion (20 %). I andra prövningar än ASCEND-HFtrial studerades NATRECOR också hos patienter med icke-underhållen ventrikeltakykardi (25 %) och patienter med akut koronarsyndrom mindre än 7 dagar innan NATRECOR påbörjades (4 %).

VMAC-studien (Vasodilation in the Management of AcuteCongestive Heart Failure) var en randomiserad, dubbelblind studie av 489 patienter (246 patienter som krävde högerhjärtkateter, 243 patienter utan högerhjärtkateter) som behövde läggas in på sjukhus för behandling av andnöd i vila på grund av akut dekompenserad HF. I studien jämfördes effekterna av NATRECOR, placebo och intravenöst nitroglycerin när det lades till bakgrundsbehandling (intravenösa och orala diuretika, icke intravenösa hjärtmediciner, dobutamin och dopamin). Patienter med akut koronarsyndrom, bevarad systolisk funktion, arytmi och nedsatt njurfunktion uteslöts inte. Studiens primära mål var förändringen av PCWP från baslinjen och förändringen av patienternas dyspné från baslinjen, utvärderad efter tre timmar. Stor uppmärksamhet ägnades också åt förekomsten och persistensen av hypotension, med tanke på nesiritids relativt långa (jämfört med nitroglycerin) PK- och PD-halveringstid.

NATRECOR administrerades som en bolus på 2 mcg/kg under cirka 60 sekunder, följt av en kontinuerlig infusion med fast dos på 0,5 mg/kg.01 mcg/kg/min.Efter den 3 timmar långa placebokontrollerade perioden övergick patienter som fick placebo till dubbelblind aktiv behandling med antingen NATRECOR eller nitroglycerin.Nitroglycerindosen titrerades efter läkarens gottfinnande. En undergrupp av patienter i VMAC-studien med central hemodynamisk övervakning som behandlades med NATRECOR (62 av 124 patienter) fick tillåtelse att öka dosen av NATRECOR efter de första 3 timmarna av behandlingen om PCWP var ≥20 mm Hg och SBP var ≥100 mm Hg. Dosökningar med en bolus på 1 mcg/kg följt av en ökning av infusionsdosen med 0,005 mcg/kg/min tilläts var tredje timme, upp till en maximal dos på 0,03 mcg/kg/min. Totalt fick 23 patienter i denna undergrupp dosen av NATRECOR ökad i VMAC-studien.

I VMAC-studien rapporterade patienter som fick NATRECOR större förbättring av sin dyspné efter 3 timmar än patienter som fick placebo (p=0,034).

I dos-responsstudien rapporterade patienter som fick båda doserna av NATRECOR större förbättring av dyspné vid 6 timmar än patienter som fick placebo.

NATRECOR studerades också i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, parallellgruppsbaserad multicenterstudie som utvärderade effekt och säkerhet av NATRECOR jämfört med placebo hos patienter med ADHF, ASCEND-HF-studien. Studien var uppdelad i en screeningfas, en dubbelblind behandlingsfas och en uppföljningsfas, inklusive ett besök dag 30 och en telefonkontakt dag 180. Patienter som kvalificerade sig för studien var ≥18 år, inlagda på sjukhus för behandling av ADHF eller diagnostiserade med ADHF inom 48 timmar efter att ha lagts in på sjukhus av annan anledning. De randomiserades för att få antingen NATRECOR som en kontinuerlig IV-infusion med 0,010 mcg/kg/min med eller utan en initial bolus på 2 mcg/kg (enligt läkarens gottfinnande) eller en matchande placebo-bolus och -infusion.

Det primära målet med ASCEND-HF var att utvärdera om behandling med NATRECOR jämfört med placebo förbättrade patientutfallet (mätt som en minskning av kompositvärdet av återinläggning för HF och dödlighet av alla orsaker från randomisering till och med dag 30) eller HF-symtom (mätt som patientens självskattade Likert-dyspnéskala, som inkluderade Markant Bättre, måttligt bättre, minimalt bättre, ingen förändring, minimalt sämre, måttligt sämre och tydligt sämre 6 timmar och 24 timmar efter NATRECOR-initiering).

Totalt 7141 patienter randomiserades varav 7007patienter tog minst en dos av studieläkemedlet (modifierad intent-to-treatpopulation) och fick behandling i 24 till 168 timmar (7 dagar), om patientens kliniska tillstånd motiverade fortsatt behandling för dyspné eller lungträngsel, enligt läkarens gottfinnande. Medianbehandlingstiden var 42,9 timmar för placebogruppen och 40,8 timmar för NATRECOR-gruppen. Patienternas medelålder var 65,5 år. Patientpopulationen var 65,8 % män, 55,9 %kaukasier, 24,7 % asiater och 15,1 % svarta eller afroamerikaner.

Incidensfrekvensen för den sammansatta kombinationen av HF-rehospitalisering och dödlighet av alla orsaker från randomisering till och med dag 30 var9,4 % i NATRECOR-gruppen jämfört med 10,1 % i placebogruppen. Skillnaden var inte statistiskt signifikant (p=0,313). De självskattade dyspnearesultaten uppfyllde inte de förspecificerade kriterierna för statistisk signifikans (p≤0,005 för båda eller p ≤0,0025 för någon av dem) vid någon av tidpunkterna.

Totalt 273 dödsfall rapporterades under de första 30 dagarna efter behandlingen och 876 (12,5 %) dödsfall rapporterades från randomisering till och med dag 180, 429 (12,3 %) patienter i NATRECOR-gruppen och 447 (12,7 %)patienter i placebogruppen. Ungefär 65 % av dödsfallen vid 180 dagar var kardiovaskulära (mestadels förvärrad hjärtsvikt). Det fanns ingen statistiskt signifikant skillnad mellan behandlingsgrupperna (p=0,5).