Innan NMEP inrättades hade malaria varit endemisk i stora delar av USA. På 1930-talet hade den blivit koncentrerad till 13 sydöstra delstater. (I Tennessee River Valley hade den till exempel en prevalens på cirka 30 % år 1933.)
En nationell satsning på utrotning av malaria föreslogs ursprungligen av Louis Laval Williams. NMEP leddes av det federala centret för smittsamma sjukdomar (numera Centers for Disease Control and Prevention, eller CDC) som skapades 1946 och hade sitt säte i Atlanta, Georgia. Det var ett samarbete mellan federala, delstatliga och lokala hälsovårdsmyndigheter. Programmet hade utvecklats från Office of Malaria Control in War Areas (kontoret för malariakontroll i krigsområden), som inrättades 1942 för att bekämpa malaria i närheten av militärbaser i USA under andra världskriget. CDC:s första direktör, Justin M. Andrews, var också Georgias chefsmalariolog.
Det nya organet var en gren av US Public Health Service. Atlanta valdes som huvudkontor eftersom malaria var lokalt endemisk. Kontoren låg på sjätte våningen i Volunteer Building på Peachtree Street. Med en årsbudget på cirka 1 miljon dollar var cirka 59 procent av personalen engagerad i myggbekämpning och kontroll av livsmiljöer. Bland de 369 anställda var de viktigaste arbetsuppgifterna vid CDC vid denna tid entomologi och teknik. År 1946 fanns det endast sju medicinska officerare i tjänst och ett tidigt organisationsschema ritades, något fantasifullt, i form av en mygga.
Under CDC:s första år besprutades mer än 6 500 000 bostäder med insektsbekämpningsmedlet DDT. DDT applicerades på de inre ytorna av hus på landsbygden eller hela lokaler i län där malaria rapporterades ha varit utbredd under de senaste åren. Dessutom har man fortsatt med dränering av våtmarker, avlägsnande av myggornas fortplantningsplatser och DDT-besprutning (ibland från flygplan). År 1947 rapporterades cirka 15 000 malariafall. I slutet av 1949 hade över 4 650 000 sprutningar gjorts och USA förklarades fritt från malaria som ett betydande folkhälsoproblem. År 1950 rapporterades endast 2 000 fall. År 1951 ansågs malaria vara helt utrotad i landet och CDC drog sig gradvis tillbaka från aktivt deltagande i programmets operativa faser och flyttade sitt intresse till övervakning. 1952 upphörde CDC:s deltagande i utrotningsverksamheten helt och hållet.
En större internationell insats i linje med NMEP – det globala programmet för utrotning av malaria (1955-1969), som administrerades av Världshälsoorganisationen – misslyckades.