Han spelade huvudrollen i den kortlivade kultfilmen ”Firefly” 2002, som gav upphov till långfilmen ”Serenity”, och har medverkat i olika filmer, bland annat ”Slither”, ”Waitress” och ”White Noise 2”. Han hade en återkommande roll i ”Desperate Housewives” 2006 och medverkade även i den populära webbserien ”Dr. Horrible’s Sing-Along Blog”. Sedan 2009 har han spelat huvudrollen i den populära serien ”Castle”. I september 2015 hade ”Castle” sänts i 151 avsnitt fördelat på sju säsonger.

Fillion har spelat Jack Moore i tv-serien Con Man sedan 2015. Sedan 2016 har han haft huvudrollen som Rainer Shine i tv-serien Modern Family. Han har gjort röstroller i många videospel, bland annat i Halo-serien. Fillion har vunnit två Behind the Voice Actors Awards för Justice League: Doom. Han har vunnit flera People’s Choice Awards och TV Guide Awards och har nominerats till en Daytime Emmy Award för One Life to Live och en Screen Actors Guild Award för Desperate Housewives. Fillion var med och grundade den ideella organisationen Kids Need to Read tillsammans med författaren PJ Haarsma 2007.

Nathan Fillion Lön
Vad är Nathan Fillions lön per avsnitt av Castle? $100,000