Biverkningar
Reaktioner på ropivacain är karakteristiska för dem som förknippas med andra amid-typelokala anestetika. En viktig orsak till biverkningar för denna grupp av läkemedel kan varaassocierad med för höga plasmanivåer, vilket kan bero på överdosering, oavsiktlig intravaskulär injektion eller långsam metabolisk nedbrytning.
De rapporterade biverkningarna härrör från kliniska studier som utförts i USA och andra länder. Referensläkemedlet var vanligtvis bupivakain. I studierna användes en mängd olika premediciner, sedativa medel och kirurgiska ingrepp av varierande längd. Totalt har 3 988 patienter exponerats för Naropin i koncentrationer på upp till 1 % i kliniska prövningar. Varje patient räknades en gång för varje typ av biverkning.
Incidens ≥5%
För indikationerna epidural administrering vid kirurgi, kejsarsnitt, postoperativ smärtlindring, perifer nervblockering och lokal infiltration rapporterades följande behandlingsframkallande biverkningar med en incidens på ≥5% i alla kliniska studier (N=3988): hypotoni (37%), illamående (24.8 %), kräkningar (11,6 %), bradykardi (9,3 %), feber (9,2 %), smärta (8 %), postoperativa komplikationer (7,1 %), anemi (6,1 %), parestesi (5,6 %), huvudvärk (5.1%), pruritus (5,1%) och ryggsmärta (5%).
Förekomst 1 Till 5%
Retention av urinvätska, yrsel, rigor, hypertoni, takykardi, ångest, oliguri, hypoestesi, bröstsmärta, hypokalemi, dyspné, kramper och urinvägsinfektion.
Förekomst i kontrollerade kliniska studier
De rapporterade biverkningarna härrör från kontrollerade kliniska studier med Naropin(koncentrationerna varierade från 0,125 % till 1 % för Naropin och 0,25 % till 0,75 % forbupivacain) i USA och andra länder och omfattar 3 094 patienter. I tabellerna 3A och 3B listas biverkningar (antal och procent) som inträffade hos minst 1 % av Naropintbehandlade patienter i dessa studier. Majoriteten av de patienter som fick koncentrationer högre än 5 mg/ml (0,5 %) behandlades med Naropin.
Tabell 3A: Biverkningar som rapporterats hos ≥1 % av vuxna patienter som fått regional eller lokal anestesi (kirurgi, förlossning, kejsarsnitt, postoperativ smärtbehandling), Perifer nervblockering och lokal infiltration)
| Biverkningar | Naropin total N=1661 |
Bupivakain total N=1433 |
|||
| N | (%) | N | (%) | ||
| Hypertoni | 536 | (32.3) | 408 | (28,5) | |
| Nausea | 283 | (17) | 207 | (14.4) | |
| Kräkningar | 117 | (7) | 88 | (6.1) | |
| Bradykardi | 96 | (5.8) | 73 | (5.1) | |
| huvudvärk | 84 | (5.1) | 68 | (4.7) | |
| Parestesi | 82 | (4.9) | 57 | (4) | |
| Ryggsmärta | 73 | (4.4) | 75 | (5.2) | |
| Smärta | 71 | (4.3) | 71 | (5) | |
| Pruritus | 63 | (3.8) | 40 | (2.8) | |
| Fiber | 61 | (3.7) | 37 | (2.6) | |
| Svimmelhet | 42 | (2.5) | 23 | (1.6) | |
| Rigor (frossa) | 42 | (2.5) | 24 | (1.7) | |
| Postoperativa komplikationer | 41 | (2.5) | 44 | (3.1) | |
| Hypoestesi | 27 | (1.6) | 24 | (1.7) | |
| Urinretention | 23 | (1.4) | 20 | (1.4) | |
| Förlossningspåverkan dålig/felaktig | 23 | (1.4) | 22 | (1.5) | |
| Angslan | 21 | (1.3) | 11 | (0.8) | |
| Bröststörning, amning | 21 | (1.3) | 12 | (0.8) | |
| Rhinit | 18 | (1.1) | 13 | (0.9) | |
Tabell 3B: Biverkningar som rapporterats hos ≥1 % av foster eller nyfödda till mödrar som fått regional anestesi (studier av kejsarsnitt och förlossningsstudier)
| Biverkningar | Naropin total N = 639 |
Bupivakain total N = 573 |
|||
| N | (%) | N | (%) | ||
| Fetal bradykardi | 77 | (12.1) | 68 | (11.9) | |
| Neonatal gulsot | 49 | (7.7) | 47 | (8.2) | |
| Neonatal komplikation-NOS | 42 | (6.6) | 38 | (6.6) | |
| Apgar score låg | 18 | (2.8) | 14 | (2.4) | |
| Neonatal andningsstörning | 17 | (2.7) | 18 | (3.1) | |
| Neonatal takypné | 14 | (2.2) | 15 | (2.6) | |
| Neonatal feber | 13 | (2) | 14 | (2.4) | |
| Fetal takykardi | 13 | (2) | 12 | (2.1) | |
| Fetal nöd | 11 | (1.7) | 10 | (1.7) | |
| Neonatal infektion | 10 | (1.6) | 8 | (1.4) | |
| Neonatal hypoglykemi | 8 | (1.3) | 16 | (2.8) | |
Incidens <1%
Följande biverkningar rapporterades under det kliniska programmet för Naropin hos mer än en patient (N=3988), inträffade med en total incidens på <1% och ansågs relevanta:
Reaktioner på applikationsstället – smärta på injektionsstället
Kardiovaskulärt system – vasovagal reaktion, synkope, postural hypotension, ospecifika EKG-avvikelser
Kvinnlig reproduktion – dålig progression av förlossningen, uterusatoni
Gastrointestinal system – fekal inkontinens, tenesmus, neonatala kräkningar
Allmänt och andra störningar – hypotermi, illamående, asteni, olycka och/eller skada
Hörapparat och vestibulärt system – tinnitus, hörselavvikelser
Hjärtslag och hjärtrytm – extrasystoler, ospecifika arytmier, förmaksflimmer
Lever och gallsystem – gulsot
Metaboliska störningar – hypomagnesemi
Muskuloskeletalt system – myalgi
Myo/Endo/Pericardium – ST-segmentförändringar, myokardinfarkt
Nervsystemet – tremor, Horners syndrom, pareser, dyskinesi, neuropati, vertigo, koma, kramper, hypokinesi, hypotoni, ptos, stupor
Psykiatriska störningar – agitation, förvirring, somnolens, nervositet, minnesförlust, hallucinationer, känslolabilitet, sömnlöshet, mardrömmar
Respiratoriskt system – bronkospasm, hosta
Hudåkommor – utslag, urtikaria
Sjukdomar i urinvägarna – urininkontinens, miktionsstörning
Vaskulära – djup ventrombos, flebit, lungemboli
Syn – synfel
För indikationen epiduralanestesi för kirurgi jämfördes de 15 vanligaste biverkningarna mellan olika koncentrationer av Naropin och bupivakain. Tabell 4 är baserad på data från prövningar i USA och andra länder där Naropin administrerades som epiduralbedövning vid kirurgi.
Tabell 4: Vanliga händelser (epidural administrering)
| Biverkningar | Naropin | Bupivakain | ||||||||||
| 5 mg/ml total N=256 |
7.5 mg/mL total N=297 |
10 mg/mL total N=207 |
5 mg/mL total N=236 |
7.5 mg/mL total N=174 |
||||||||
| N | (%) | N | (%) | N | (%) | N | (%) | N | (%) | |||
| hypotension | 99 | (38.7) | 146 | (49.2) | 113 | (54.6) | 91 | (38.6) | 89 | (51.1) | ||
| illamående | 34 | (13.3) | 68 | (22.9) | 41 | (17.4) | 36 | (20.7) | ||||
| brådykardi | 29 | (11.3) | 58 | (19.5) | 40 | (19.3) | 32 | (13.6) | 25 | (14.4) | ||
| Ryggsmärta | 18 | (7) | 23 | (7.7) | 34 | (16.4) | 21 | (8.9) | 23 | (13.2) | ||
| kräkningar | 18 | (7) | 33 | (11.1) | 23 | (11.1) | 19 | (8.1) | 14 | (8) | ||
| huvudvärk | 12 | (4.7) | 20 | (6.7) | 16 | (7.7) | 13 | (5.5) | 9 | (5.2) | ||
| feber | 8 | (3.1) | 5 | (1.7) | 18 | (8.7) | 11 | (4.7) | ||||
| kylning | 6 | (2.3) | 7 | (2.4) | 6 | (2.9) | 4 | (1.7) | 3 | (1.7) | ||
| urinrester förvaring |
5 | (2) | 8 | (2.7) | 10 | (4.8) | 10 | (4.2) | ||||
| parestesi | 5 | (2) | 10 | (3.4) | 5 | (2.4) | 7 | (3) | ||||
| pruritus | 14 | (4.7) | 3 | (1.4) | 7 | (4) | ||||||
Med hjälp av data från samma studier visas antalet (%) patienter som upplevde hypotoni efter patientens ålder, läkemedel och koncentration i tabell 5. I tabell 6 redovisas biverkningarna för Naropin uppdelade efter kön.
Tabell 5: Effekter av ålder på hypotension (epidural administrering) Totalt N: Naropin = 760, Bupivacain = 410
| ÅLDER | Naropin | Bupivacain | ||||||||
| 5 mg/ml | 7.5 mg/mL | 10 mg/mL | 5 mg/mL | 7.5 mg/mL | ||||||
| N | (%) | N | (%) | N | (%) | N | (%) | N | (%) | |
| < 65 | 68 | (32.2) | 99 | (43.2) | 87 | (51.5) | 64 | (33.5) | 73 | (48.3) |
| ≥ 65 | 31 | (68.9) | 47 | (69.1) | 26 | (68.4) | 27 | (60) | 16 | (69.6) |
Tabell 6: Vanligaste biverkningar efter kön (epidural administrering) Totalt N: Kvinnor = 405, Män = 355
| Biverkningar | Kvinnor | Män | |||
| N | (%) | N | (%) | ||
| hypotension | 220 | (54.3) | 138 | (38,9) | |
| illamående | 119 | (29,4) | 23 | (6.5) | |
| bradykardi | 65 | (16) | 56 | (15.8) | |
| kväljningar | 59 | (14.6) | 8 | (2.3) | |
| ryggsmärta | 41 | (10.1) | 23 | (6.5) | |
| huvudvärk | 33 | (8.1) | 17 | (4.8) | |
| frossa | 18 | (4.4) | 5 | (1.4) | |
| feber | 16 | (4) | 3 | (0.8) | |
| pruritus | 16 | (4) | 1 | (0.3) | |
| smärta | 12 | (3) | 4 | (1.1) | |
| urinretention | 11 | (2.7) | 7 | (2) | |
| svimmelhet | 9 | (2.2) | 4 | (1.1) | |
| hypoestesi | 8 | (2) | 2 | (0.6) | |
| parestesi | 8 | 8 | (2) | 10 | (2.8) |
Systemiska reaktioner
De vanligaste akuta biverkningar som kräver omedelbara motåtgärder är relaterade till det centrala nervsystemet och det kardiovaskulära systemet.Dessa biverkningar är i allmänhet dosrelaterade och beror på höga plasmanivåer som kan vara ett resultat av överdosering, snabbt upptag från injektionsstället, minskadtolerans eller av oavsiktlig intravaskulär injektion av den lokalanestetiska lösningen. Förutom systemisk dosrelaterad toxicitet kan oavsiktlig subarachnoidal injektion av läkemedlet under det avsedda utförandet av lumbalt epiduralblock eller nervblockeringar nära ryggraden (särskilt i huvud- och halsregionen) resultera i underventilation eller apné (”total eller hög spinal”). Dessutom kan hypotoni på grund av förlust av sympatiktonus och respiratorisk förlamning eller underventilation på grund av cephalad förlängning av den motoriska anestesinivån uppstå. Detta kan leda till sekundärt hjärtstillestånd om det inte behandlas. Faktorer som påverkar plasmaproteinbindningen, såsom acidos, systemiska sjukdomar som förändrar proteinproduktionen eller konkurrens med andra läkemedel om proteinbindningsställen, kan minska den individuella toleransen.
Epidural administrering av Naropin har i vissa fall, liksom med andra lokalanestetika, varit förknippad med övergående temperaturhöjningar till >38,5°C. Detta inträffade oftare vid doser av Naropin > 16 mg/h.
Neurologiska reaktioner
Dessa kännetecknas av excitation och/eller depression. Rastlöshet, ångest, yrsel,tinnitus, suddig syn eller skakningar kan förekomma och eventuellt fortskrida till kramper.Spänningen kan dock vara övergående eller frånvarande, och depression är det första tecknet på en biverkning. Detta kan snabbt följas av sömnighet som övergår i medvetslöshet och andningsstillestånd. Andra effekter på centrala nervsystemet kan vara illamående, kräkningar, frossa och sammandragning av pupillerna.
Incidensen av kramper i samband med användning av lokalanestetika varierar med administreringsvägen och den totala dosen som administreras. I en översikt av studier av epiduralanestesi förekom uppenbar toxicitet som utvecklades till kramper i cirka 0,1 % av lokalbedövningarna.
Incidensen av negativa neurologiska reaktioner i samband med användning av lokalbedövningsmedel kan vara relaterad till den totala dosen och koncentrationen av det administrerade lokalbedövningsmedlet och är också beroende av det särskilda läkemedel som används, administreringsvägen och patientens fysiska status. Många av dessa observationer kan relateras till lokalbedövningstekniker, med eller utan bidrag från läkemedlet.Under lumbal epiduralblockering kan katetern eller nålen ibland oavsiktligt tränga in i subarachnoidalrummet. Efterföljande biverkningar kan delvis bero på den mängd läkemedel som administreras intratekalt samt på de fysiologiska och fysiska effekterna av en duralpunktion. Dessa observationer kan omfatta spinalblockering av varierande omfattning (inklusive hög eller total spinalblockering), hypotoni till följd av spinalblockering, urinretention, förlust av blås- och tarmkontroll (fekal- och urininkontinens) samt förlust av perineal känsel och sexuell funktion. Tecken och symtom på subarachnoidalblock börjar vanligtvis inom 2 till 3 minuter efter injektionen. Doser av 15 och 22,5 mg Naropin resulterade i sensoriska nivåer så höga som T5 respektive T4. Analgesin började i de sakrala dermatomerna efter 2 till 3 minuter och sträckte sig till T10-nivån efter 10 till 13 minuter och varade i ungefär 2 timmar. Andra neurologiska effekter efter oavsiktlig subarachnoidal administrering under epiduralanestesi kan omfatta ihållande anestesi, parestesi, svaghet, förlamning av de nedre extremiteterna och förlust av sfinkterkontroll; alla dessa effekter kan ha långsam, ofullständig eller ingen återhämtning. Huvudvärk, septisk meningit, meningism, fördröjning av förlossningen, ökad förekomst av tångförlossning eller kranialnervspalier på grund av dragning på nerver från förlust av cerebrospinalvätska har rapporterats (se DOSERING OCH ANVÄNDNINGdiskussion om lumbalt epiduralblock). En hög spinal karaktäriseras av förlamning av armarna, medvetandeförlust, respiratorisk förlamning och bradykardi.
Reaktioner på det kardiovaskulära systemet
Höga doser eller oavsiktlig intravaskulär injektion kan leda till höga plasmanivåer ochrelaterad depression av myokardiet, minskad hjärtminutvolym, hjärtstillestånd, hjärtblock,hypotoni, bradykardi, ventrikulära arytmier, inklusive ventrikulär takykardi ochventrikulärt flimmer, och möjligen hjärtstillestånd (se VARNINGAR, FÖRSIKTIGHETER och ÖVERDOSering).
Allergiska reaktioner
Reaktioner av allergisk typ är sällsynta och kan förekomma till följd av känslighet för lokalbedövningsmedlet (se VARNINGAR). Dessa reaktioner kännetecknas av tecken somurtikaria, pruritus, erytem, angioneurotiskt ödem (inklusive larynxödem), takykardi, nysningar, illamående, kräkningar, yrsel, synkope, överdriven svettning, förhöjd temperatur och eventuellt anafylaktoida symtom (inklusive allvarlig hypotoni). Korsöverkänslighet mellan medlemmar av lokalanestetikagruppen av amidtyp har rapporterats. Nyttan av screening för känslighet har inte slutgiltigt fastställts.
Läs hela FDA:s ordinationsinformation för Naropin (Ropivacaine Hcl)