Superoxider är viktiga för att döda främmande bakterier i människokroppen. Följaktligen kan underaktivitet leda till ökad känslighet för organismer som katalaspositiva mikrober, och överaktivitet kan leda till oxidativ stress och cellskador.
Överdriven produktion av ROS i kärlceller orsakar många former av kardiovaskulära sjukdomar, inklusive högt blodtryck, ateroskleros, hjärtinfarkt och ischemisk stroke. Ateroskleros orsakas av ansamling av makrofager som innehåller kolesterol (skumceller) i artärväggarna (i intima). ROS som produceras av NADPH-oxidas aktiverar ett enzym som får makrofagerna att fästa vid artärväggen (genom att polymerisera aktinfibrer). Denna process motverkas av NADPH-oxidashämmare och av antioxidanter. En obalans till förmån för ROS ger upphov till ateroskleros. In vitro-studier har visat att NADPH-oxidashämmarna apocynin och difenyleniodonium, tillsammans med antioxidanterna N-acetylcystein och resveratrol, depolymeriserar aktinet, bryter vidhäftningarna och gör det möjligt för skumcellerna att migrera ut ur intima.
En studie tyder på att NADPH-oxidas spelar en roll i den ketamininducerade förlusten av neuronalt parvalbumin- och GAD67-uttryck. En liknande förlust observeras vid schizofreni, och resultaten kan peka på NADPH-oxidas som en möjlig aktör i sjukdomens patofysiologi. Nitroblått tetrazolium används i ett diagnostiskt test, särskilt för kronisk granulomatös sjukdom, en sjukdom där det finns en defekt i NADPH-oxidas. Fagocyten kan därför inte bilda de reaktiva syrearter eller radikaler som krävs för att döda bakterier, vilket leder till att bakterier trivs i fagocyten. Ju högre blå poäng desto bättre är cellen på att producera reaktiva syrearter.
Det har också visats att NADPH-oxidas spelar en roll i den mekanism som inducerar bildandet av sFlt-1, ett protein som inaktiverar vissa proangiogena faktorer som spelar en roll i utvecklingen av moderkakan, genom att underlätta bildandet av reaktiva syrearter, som är misstänkta intermediärer i sFlt-1-bildningen. Dessa effekter är delvis ansvariga för att inducera preeklampsi hos gravida kvinnor
MutationerEdit
Mutationer i generna för NADPH-oxidasunderenheten orsakar flera kroniska granulomatösa sjukdomar (CGD), som kännetecknas av extrem infektionskänslighet. Dessa inkluderar:
- X-bunden kronisk granulomatös sjukdom (CGD)
- Autosomalt recessivt cytokrom b-negativ CGD
- Autosomalt recessivt cytokrom b-positiv CGD typ I
- Autosomalt recessivt cytokrom b-positiv CGD typ II.
I dessa sjukdomar har cellerna en låg kapacitet för fagocytos och ihållande bakterieinfektioner förekommer. Områden med infekterade celler är vanliga, granulom. En liknande sjukdom som kallas neutrofil immunbristsyndrom är kopplad till en mutation i RAC2, som också ingår i komplexet.
HämningRedigera
NADPH-oxidas kan hämmas av apocynin, kväveoxid (NO) och difenylenjodonium. Apocynin verkar genom att förhindra sammansättningen av NADPH-oxidasets subenheter. Apocynin minskar influensainducerad lunginflammation hos möss in vivo och kan därför ha kliniska fördelar vid behandling av influensa.
Hämning av NADPH-oxidas med NO blockerar källan till oxidativ stress i kärlsystemet. NO-donatorläkemedel (nitrovasodilatorer) har därför använts i mer än ett sekel för att behandla kranskärlssjukdom, högt blodtryck och hjärtsvikt genom att förhindra att överskott av superoxid försämrar friska kärlceller.
Mer avancerade NADPH-oxidashämmare inkluderar GKT-831 (tidigare GKT137831), en dubbel hämmare av isoformerna NOX4 och NOX1 som patenterades 2007. Substansen utvecklades ursprungligen för idiopatisk lungfibros och erhöll i slutet av 2010 klassificering som särläkemedel av FDA och EMA.