Sjukdomssubtyper

Polycytemia vera

PV kännetecknas främst av en ökning av röda blodkroppar. Patienterna kan uppvisa huvudvärk, klåda, blödningsstörningar och/eller blodproppar samt andra symtom. ”Polycytemi” avser en ökning av röda blodkroppar, vilket kan vara resultatet av många tillstånd; därför måste man vara försiktig för att korrekt diagnostisera dem som uppvisar ökade röda blodkroppar. Eftersom 95 % av alla PV-patienter har en specifik mutation i JAK2 (JAK2 V617F) är förekomsten av förhöjda röda blodkroppar (mätt med hemoglobinnivåer) och förekomsten av muterad JAK2 V617F diagnostiska kriterier för PV. De få patienter som misstänks ha PV men som inte har JAK2 V617F bör få en definitiv diagnos vid ett centrum som specialiserat sig på MPNs.

För närvarande finns det inget botemedel mot PV (förutom hematopoetisk stamcellstransplantation, som har betydande komplikationer, särskilt för äldre patienter). Behandlingen syftar därför till att kontrollera symtomen. Den viktigaste komplikationen vid PV är trombotiska händelser – blodproppar på olika ställen som kan orsaka hjärtinfarkt, stroke eller andra komplikationer såsom leversvikt. Ett viktigt mål med behandlingen är därför att minska antalet blodkroppar för att minska risken för dessa komplikationer. Patienter som anses ha låg risk (yngre än 60 år utan anamnes på blodproppar) kan behandlas med aspirin samt med flebotomi, vilket kan minska vissa symtom. (Patienterna bör rådgöra med sin läkare innan de tar aspirin, eftersom det finns vissa patienter för vilka detta kan förvärra deras specifika symtom). För patienter med fler symtom eller med högre risksjukdom kan specifika läkemedel för att minska blodvärdena användas. Det vanligaste läkemedlet är hydroxyurea, som i allmänhet är säkert och de flesta patienter svarar bra. En viktig konsekvens av hydroxyurea är en minskad risk för trombos. För dem som inte svarar på hydroxyurea ger JAK2-hämmaren ruxolitinib lindring.

Medianåldern vid diagnosen är 60 år. Femårsöverlevnaden för PV-patienter är 85 %, vilket ligger nära den förväntade överlevnaden för ålders- och könsmatchade friska personer. 25 år efter diagnosen är dock den förväntade överlevnaden endast 20 %, vilket är ogynnsamt jämfört med överlevnaden på 55 % för friska, matchade personer.

Essentiell trombocytemi

ET kännetecknas främst av en ökning av trombocyter. Patienterna kan uppvisa symtom som synförändringar och huvudvärk samt förstorad mjälte, trombos och blödningsstörningar. De flesta patienter som har en ökning av trombocyter har inte ET, utan kan ha en infektion, inflammatorisk sjukdom eller annan malignitet, varför en differentialdiagnos är viktig. Över 80 % av ET-patienterna har mutationer i JAK2-, CALR- eller MPL-generna. Därför är ett förhöjt trombocytantal tillsammans med en mutation i någon av dessa gener diagnostisk för ET om andra sjukdomar utesluts. Eftersom trombocyter produceras från den blodcellstyp som kallas megakaryocyt, kommer patienterna ofta att ha förhöjda megakaryocyter i benmärgen, varav många är missbildade.

Likt PV är de största problemen i samband med ET trombotiska händelser och blödningar, där trombotiska händelser bidrar till mortaliteten. De med högre risksjukdom (äldre än 60 år, tidigare trombotiska händelser, mycket höga trombocytantal) behandlas med hydroxyurea eller interferon-a för att minska cellantalet och därmed minska risken för en trombotisk händelse. Kliniker kan använda sig av en ”watch and wait”-strategi för patienter med lägre risk. Hematopoetisk stamcellstransplantation kan övervägas, särskilt för yngre patienter.

Medianåldern vid diagnos om 50-60 år. Femårsöverlevnaden är likvärdig med matchade, friska personer medan 25-årsöverlevnaden är 40 % jämfört med 55 % för friska, matchade personer.

Primär myelofibros

PMF kännetecknas av avvikelser i olika blodcellstyper samt fibros – ansamling av extracellulära fibrer i benmärgen. Även om namnet antyder att fibros är en primär komponent i sjukdomen, är det i själva verket en sekundär effekt av felfungerande megakaryocyter som verkar utsöndra faktorer som får icke-maligna fibroblaster (bindvävsceller) att producera mer kollagen som deponeras som fibrer i benmärgen. Detta är den enda cancer som har fått sitt namn efter en sekundär effekt av sjukdomen.

Patienterna kan presentera sig med trötthet, viktförlust, feber och nattsvettningar. Eftersom mjälten vanligtvis är förstorad kan det finnas obehag eller fyllighet på övre vänstra sidan. Diagnostiska kriterier inkluderar anemi, förstorad mjälte, missbildade röda blodkroppar, omogna celler i blodet och en ökning av megakaryocyter som är missbildade finns i benmärgen. Medan PMF inte bör ha BCR/ABL har dessutom ~95 % av patienterna mutationer i JAK2, CALR eller MPL. En utmaning med PMF är att det kan finnas ett prefibrotiskt stadium där kollagenfibrerna inte ses i benmärgen. Denna sjukdom kan likna ET, och det är därför absolut nödvändigt att diagnosen ställs av en erfaren kliniker för att avgöra om patienten har ET (en mindre aggressiv sjukdom) eller PMF (en mer aggressiv sjukdom).

Det enda botemedlet för PMF är hematopoetisk stamcellstransplantation, vilket kan övervägas för yngre patienter med en mer aggressiv sjukdom. Vissa patienter uppvisar inga symtom och kan inte behöva behandling på flera år. Behandlingen syftar vanligtvis till att minska symtomen såsom anemi och förstorad mjälte. Ett antal läkemedel kan användas mot dessa symtom, där ett vanligt läkemedel är JAK2-hämmaren ruxolitinib. Detta läkemedel botar inte PMF, men det minskar kraftigt symtomen, särskilt mjältstorleken, eftersom detta kan vara ett stort hinder för patienterna.

Medianåldern vid diagnos är mellan 65 och 70 år. Till skillnad från PV och ET har PMF en hög dödlighet. Efter 5 år är överlevnaden 55 % jämfört med 90 % för matchade, friska personer. Vid 25 år är den förväntade överlevnaden hos friska människor 55 %, medan den är ~10 % för PMF-patienter. Även om det finns en ungefär likartad årlig förekomst av nya diagnoser för ET-, PV- och PMF-patienter är endast ~5 % av de som för närvarande lever med en MPN PMF-patienter.

Progression

Ett stort bekymmer för MPN-patienter är progression till en mer aggressiv sjukdom. Både ET och PV är generellt sett mindre aggressiva cancerformer, och båda kan utvecklas till myelofibros. Namnen kan vara ”post ET MF” eller ”post PV MF”, eller så kan namnet vara ”sekundär MF”. ”Sekundär MF” kan dock också vara namnet på myelofibros som är sekundär till andra sjukdomar som inte är relaterade till MPN. Post ET MF och post PV MF verkar uppträda kliniskt som PMF. Nya genetiska analyser visar dock på vissa mutationsmässiga skillnader mellan primär och sekundär MF. Betydelsen av dessa fynd kräver mer forskning och analys av ett större antal patienter, men dessa fynd tyder på att det kan finnas vissa skillnader mellan sjukdomarna. Dessa skillnader kan vara möjliga att åtgärda. Mutationsskillnader tyder också på en framtid då kliniker kanske har möjlighet att bättre förutsäga vilka ET- och PV-patienter som kommer att utvecklas. En förvirrande faktor är förekomsten av en prefibrotisk form av PMF som utvecklas till en fibrotisk form av PMF. Differentialdiagnosen mellan detta och ET är svår och kräver en expert på dessa sjukdomar. Detta är viktigt eftersom ET vanligtvis har ett mer indolent förlopp, medan pre-fibrotisk PMF sannolikt kommer att utvecklas till PMF, vilket tyder på att mer regelbundna observationer för pre-fibrotiska PMF-patienter är motiverade.

Alla MPN kan utvecklas till andra myeloida cancerformer, vanligast AML. Denna så kallade ”sekundära AML” eller ”sAML” är mycket mer dödlig än de novo AML, som i sig själv vanligtvis är dödlig. Incidensen av sAML är ~1 % efter 10 år för ET, ~2 % för PV och ~10-20 % för PMF. Det finns vissa riskfaktorer för progression, med små variationer mellan de olika MPN. Generellt sett är äldre ålder, högt antal trombocyter eller vita blodkroppar, blaster i benmärgen och kromosomförändringar bland de kliniskt observerbara manifestationerna av transformation. Dessutom är ett antal mutationer förknippade med leukemisk omvandling, däribland de epigenetiska modifierarna EZH2, ASXL1, IDH1 och IDH2, mRNA-splicingregulatorn SRSF2 och tumörsuppressorn p53.

Den enda botande behandlingen för post MPN AML är hematopoetisk stamcellstransplantation. Transplantationspatienter klarar sig bäst när de först får induktionskemoterapi och får ett fullständigt svar. Dessa patienter kan leva i flera år, men obehandlade patienter kan bara överleva i några månader.