KLINISK FARMACOLOGI

Aktionsmekanism

Micafungin tillhör klassen av svampdödande medel av typen techinocandin.

Farmakokinetik

Vuxna

Farmakokinetiken förmikafungin bestämdes hos friska försökspersoner, mottagare av hematopoietiska stamcellstransplantationer och patienter med esofageal candidiasis upp till en maximal daglig dos på 8 mg/kg kroppsvikt.

Sambandet mellan arean under koncentrationstidskurvan (AUC) och micafungindosen var linjärt över det dagliga dosintervallet från 50 mg till 150 mg och från 3 mg/kg till 8 mg/kg kroppsvikt.

Farmakokinetiska parametrar i stationärt tillstånd hos relevanta patientpopulationer efter upprepad daglig administrering presenteras i tabell 7.

Tabell 7: Farmakokinetiska parametrar för micafungin hos vuxna patienter

Pediatriska patienter 4 månader och äldre

Farmakokinetiken för micafungin hos 229 pediatriska patienter i åldrarna 4 månader till 16 år karakteriserades med hjälp av populationsfarmakokinetik. Micafunginexponeringen var dosproportionell över det studerade dos- och åldersintervallet.

Tabell 8: Sammanfattning (medelvärde +/standardavvikelse) av farmakokinetiken för mikafungin hos pediatriska patienter som är 4 månader och äldre (steady-state)

Speciella populationer

Vuxna patienter med nedsatt njurfunktion

Mykamin kräver ingen dosjustering hos patienter med nedsatt njurfunktion. En enda 1 timmes infusion av 100 mg Mycamine administrerades till 9 vuxna försökspersoner med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance mindre än 30 mL/min) och till 9 försökspersoner med normal njurfunktion (kreatininclearance större än 80 mL/min) som matchats med avseende på ålder, kön och vikt. Den maximala koncentrationen (Cmax) och AUC ändrades inte signifikant av allvarlig njurfunktionsnedsättning.

Då micafungin är starkt proteinbundet är det inte dialyzerbart. Kompletterande dosering bör inte krävas efter hemodialys.

Vuxna patienter med nedsatt leverfunktion

• En enda 1 timmes infusion av 100 mg Mycamine administrerades till 8 vuxna försökspersoner med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh-poäng 7-9) och 8 ålders-, köns- och viktmatchade försökspersoner med normal leverfunktion. Cmax- och AUC-värdena för micafungin var lägre med cirka 22 % hos försökspersoner med måttligt nedsatt leverfunktion jämfört med normala försökspersoner. Denna skillnad i micafunginexponering kräver ingen dosjustering av Mycamine hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion.
• En enda 1 timmes infusion av 100 mg Mycamine administrerades till 8 vuxna försökspersoner med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh-poäng 10-12) och 8 ålders-, köns-, etniska- och viktmatchade försökspersoner med normal leverfunktion. De genomsnittliga Cmax- och AUC-värdena för micafungin var lägre med cirka 30 % hos försökspersoner med gravt nedsatt leverfunktion jämfört med normala försökspersoner. De genomsnittliga Cmax- och AUC-värdena för metaboliten M-5 var ungefär 2,3 gånger högre hos försökspersoner med gravt nedsatt leverfunktion jämfört med normala försökspersoner; denna exponering (moder och metabolit) var dock jämförbar med den hos patienter med systemisk Candida-infektion. Därför är ingen dosjustering av Mycamine nödvändig hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion.

Distribution

Den genomsnittliga ± standardavvikelsen distributionsvolym för micafungin i terminalfasen var 0,39 ± 0.11 L/kg kroppsvikt när den bestämdes hos vuxna patienter med esofageal candidiasisi dosintervallet 50 mg till 150 mg.

Micafungin är i hög grad (mer än 99 %) proteinbundet in vitro, oberoende av plasmakoncentrationer över intervallet 10 till 100 mcg/mL. Det primära bindningsproteinet är albumin; micafungin, vid terapeutiskt relevanta koncentrationer, ersätter dock inte konkurrerande bilirubinbindning till albumin. Micafungin binder också i mindre utsträckning till α1-syra-glykoprotein.

Metabolism

Micafungin metaboliseras tillM-1 (katekolform) av arylsulfatas, med ytterligare metabolism till M-2 (metoxiförm) av katekol-O-metyltransferas. M-5 bildas genom hydroxylering vid sidokedjan (ω-1-position) av micafungin som katalyseras av cytokrom P450 (CYP) isozymer. Även om micafungin är ett substrat för och en svag hämmare av CYP3A invitro, är hydroxylering av CYP3A inte en viktig väg för micafunginmetabolism invivo. Micafungin är varken ett P-glykoproteinsubstrat eller en hämmare in vitro.

Utsöndring

Utsöndringen av radioaktivitet efter en enda intravenös dos av 14C-micafunginnatrium för injektion (25 mg) utvärderades hos friska frivilliga. Vid 28 dagar efter administrering utgjorde genomsnittlig urin- och fekal återvinning av total radioaktivitet 82,5 % (76,4 % till 87,9 %) av den administrerade dosen. Fekal utsöndring är den huvudsakliga elimineringsvägen (total radioaktivitet vid 28 dagar var 71 % av den administrerade dosen).

Mikrobiologi

Aktionsmekanism

Micafungin hämmar syntesen av 1, 3-beta-D-glukan, en väsentlig komponent i svampens cellväggar, som inte finns i däggdjursceller.

Läkemedelsresistens

Det har förekommit rapporter om kliniska misslyckanden hos patienter som fått behandling med Mycamin på grund av utveckling av läkemedelsresistens. Några av dessa rapporter har identifierat specifika mutationer i FKS-proteinkomponenten i glukansyntasenzymet som är förknippade med högre MICs och genombrottsinfektion.

Aktivitet in vitro och i kliniska infektioner

Micafungin har visat sig vara aktivt mot mostisolater av följande Candida-arter, både in vitro och i kliniska infektioner:

Candida albicans
Candida glabrata
Candida guilliermondii
Candida krusei
Candida parapsilosis
Candida tropicalis

Metoder för känslighetstestning

De tolkningsstandarder som gäller för micafungin mot Candidaspecies är endast tillämpliga på tester som utförs med hjälp av CLSI:s (Clinical Laboratory and Standards Institute) referensmetod för mikrobrothutspädning M27-A3 forminimum inhibitory concentration (MIC; baserad på partiell inhibition endpoint) och CLSI:s diskdiffusionsreferensmetod M44-A2; både MIC- och zondiameterresultaten avläses efter 24 timmar.

Om det finns tillgängligt ska det kliniska mikrobiologiska laboratoriet tillhandahålla läkaren resultaten av in vitro känslighetstester för antimikrobiella läkemedelsprodukter som används på sjukhusen som är etablerade i landet i form av periodiska rapporter som beskriver patogenernas känslighetsprofil. Dessa rapporter skall hjälpa läkaren att välja ett svampdödande läkemedel för behandling. Teknikerna för Broth Microdilution och Disk Diffusion beskrivs nedan.

Broth Microdilution Technique

Kvantitativa metoder används för att bestämma svampdödande mikrokemikalier. Dessa MIC ger en uppskattning av känsligheten hos Candida-arter för svampdödande medel. MIC bör bestämmas med hjälp av ett standardiserat CLSI-förfarande1,2. Standardiserade förfaranden baseras på en mikrodilutionsmetod (buljong) med standardiserade inokulumkoncentrationer och standardiserade koncentrationer av micafunginpulver. MIC-värdena bör tolkas enligt kriterierna i tabell 9.

Disk Diffusion Technique

Kvalitativa metoder som kräver mätning av zonediametrar ger också reproducerbara uppskattningar av Candidaspecies känslighet för svampdödande medel. I CLSI-förfarandet3 används standardiserade inokulumkoncentrationer och pappersskivor impregnerade med 10 mcg micafungin för att testa Candida-arternas känslighet för micafungin efter 24 timmar.Tolkningskriterier för diskdiffusion anges i tabell 9.

Tabell 9: Kriterier för tolkning av känslighet för micafungin

Patogen	Broth Microdilution MIC (mcg/mL) vid 24 timmar			Skivdiffusion vid 24 timmar (zondiametrar i mm)
	Känslig (S)	Intermediär (I)	Resistent (R)	Känslig (S)	Intermediär (I)	Resistent (R)
Candida albicans	≤ 0.25	0,5	≥ 1	≥ 22	20-21	≤ 19
Candida tropicalis	≤ 0.25	0,5	≥ 1	≥ 22	20-21	≤ 19
Candida krusei	≤ 0,25	0.5	≥ 1	≥ 22	20-21	≤ 19
Candida parapsilosis	≤ 2	4	≥ 8	≥ 16	14-15	≤ 13
Candida guilliermondii	≤ 2	4	≥ 8	≥ 16	14-15	≤ 13
Candida glabrata	≤ 0.06	0.12	≥ 0.25	Inte tillämpligt†	Inte tillämpligt†	Inte tillämpligt†
MIC: minsta hämmande koncentration † Diskdiffusionszonens diametrar har inte fastställts för denna kombination av stam och svampmedel.

En rapport om ”Mottaglig” indikerar att isolatet sannolikt kommer att hämmas om den antimikrobiella substansen i blodet når de koncentrationer som vanligen kan uppnås.

Kategorin ”Intermediär” innebär att en infektion som orsakas av isolatet kan behandlas på ett lämpligt sätt på platser i kroppen där läkemedlet är fysiologiskt koncentrerat eller när en hög dos av läkemedlet används. Kategorin ”Resistent” innebär att isolaten inte hämmas av de koncentrationer av läkemedlet som vanligtvis kan uppnås med normala doseringsscheman och att läkemedlets kliniska effekt mot patogenen inte har visats på ett tillförlitligt sätt i behandlingsstudier.

Kvalitetskontroll

Standardiserade förfaranden för känslighetstest kräver användning av kvalitetskontrollorganismer för att övervaka och säkerställa noggrannheten och precisionen hos de förnödenheter och reagenser som används i testet samt tekniken hos den person som utför testet1,2,3.Standardmikafunginpulver och 10 mcg-disketter bör ge följande intervall av värden som anges i tabell 10.

Tabell 10: Acceptabla kvalitetskontrollintervall för micafungin som skall användas vid validering av resultat av känslighetstest

QC-stammar	Broth microdilution (MIC i mcg/mL) vid 24- timme	Diskdiffusion (zondiameter i mm) vid 24 timmar
Candida parapsilosis ATCC† 22019	0.5 – 2,0	14 – 23
Candida krusei ATCC 6258	0.12 – 0.5	23 – 29
Candida tropicalis ATCC 750	Inte tillämpligt‡	24 – 30
Candida albicans ATCC 90028	Inte tillämpligt‡	24 – 31
MIC: Minimum inhibitoryconcentration † ATCC är ett registrerat varumärke som tillhör American Type Culture Collection. ‡ Kvalitetskontrollintervall har inte fastställts för denna kombination av stam och svampmedel.

Toxikologi och/eller farmakologi för djur

Höga doser av micafunginnatrium (5 till 8 gånger den högsta rekommenderade dosen för människor, baserat på AUC-jämförelser) har förknippats med irreversibla förändringar i levern när det har administrerats i 3 eller 6 månader, och dessa förändringar kan vara ett tecken på pre-maligna processer.

Studier av reproduktionstoxikologi

Micafunginnatriumadministrering till dräktiga kaniner (intravenös dosering på dag 6 till 18 före graviditeten) resulterade i viscerala abnormiteter och abort vid 32 mg/kg, en dos som motsvarar ungefär fyra gånger den rekommenderade dosen baserad på jämförelser av kroppsytan. Viscerala abnormiteter omfattade onormal lobering av lungan, levokardier, retrokaval urinledare, anomal höger subclavian artär och dilatation av urinledaren.

Kliniska studier

Behandling av candidemi och andra candidainfektioner hos vuxna

Två dosnivåer av Mycamineutvärderades i en randomiserad, dubbelblind studie för att fastställa effekt och säkerhet jämfört med caspofungin hos patienter med invasiv candidiasis ochcandidemi. Patienterna randomiserades till att en gång dagligen få intravenösa infusioner (IV) av Mycamine, antingen 100 mg/dag eller 150 mg/dag eller caspofungin (70 mg laddningsdos följt av 50 mg underhållsdos). Patienterna i båda studiearmarna fick byta till oralt flukonazol efter minst 10 dagars intravenös behandling, förutsatt att de var icke-neutropeniska, hade förbättring eller upplösning av kliniska tecken och symtom, hade ett Candida-isolat som var mottagligt för flukonazol och hade dokumentation av 2 negativa odlingar tagna med minst 24 timmars mellanrum. Patienterna stratifierades efter APACHE II-poäng (20 eller mindre eller mer än 20) och efter geografisk region. Patienter med Candida endokardit uteslöts från denna analys. Utfallet bedömdes utifrån den totala behandlingsframgången baserad på kliniskt (fullständig upplösning eller förbättring av tillskrivbara tecken och symtom och röntgenavvikelser från Candidainfektionen och ingen ytterligare antimykotisk behandling) och mykologiskt (eradikation eller förmodad eradikation) svar i slutet av den intravenösa behandlingen. Dödsfall som inträffade under IV-behandling med studieläkemedel behandlades som misslyckanden.

I denna studie hade 111/578 (19,2 %) av patienterna en APACHE II-poäng på mer än 20 vid baslinjen, och 50/578 (8,7 %) var neutrala vid baslinjen (absolut neutrofilantal på mindre än 500 celler/mm³).Uppgifter om utfall, återfall och dödlighet visas för den rekommenderade dosen av mykoman (100 mg/dag) och caspofungin i tabell 11.

Tabell 11: Effektanalys: Behandlingsframgång hos patienter i studie 03-0-192 med candidemi och andra Candida-infektioner

I två fall av ögoninflammation som bedömdes som misslyckanden i ovanstående tabell på grund av utebliven utvärdering i slutet av intravenös behandling med Mycamine, dokumenterades terapeutisk framgång under protokolldefinierad oral flukonazolbehandling.

Behandling av esofageal candidiasis hos vuxna

I två kontrollerade studier som omfattade 763 patienter med esofageal candidiasis fick 445 vuxna medendoskopiskt bevisad candidiasis Mycamine och 318 fickflukonazol under en medianlängd på 14 dagar (intervall 1-33 dagar).

Mycamine utvärderades i en randomiserad, dubbelblind studie som jämförde Mycamine 150 mg/dag (n = 260) med intravenöst flukonazol 200 mg/dag (n = 258) hos vuxna medendoskopiskt bevisad esofageal candidiasis. De flesta patienterna i denna studie hadeHIV-infektion, med ett CD4-cellantal på mindre än 100 celler/mm³.Resultatet bedömdes genom endoskopi och genom kliniskt svar i slutet av behandlingen. Endoskopiskt botande definierades som endoskopisk grad 0, baserat på en skala 0-3. Klinisk bot definieras som fullständig upplösning av de kliniska symptomen på esofageal candidiasis (dysfagi, odynofagi och retrosternal smärta).Total terapeutisk bot definieras som både klinisk och endoskopisk bot.Mykologisk utrotning bestäms genom odling och genom histologisk eller cytologisk utvärdering av esofageal biopsi eller borstning som erhållits endoskopiskt i slutet av behandlingen. Som framgår av tabell 12 var endoskopiskt botande, kliniskt botande, övergripande terapeutiskt botande och mykologisk utrotning jämförbara för patienter i behandlingsgrupperna Mycamine och flukonazol.

Tabell 12: Endoskopiska, kliniska och mykologiska resultat för esofageal candidiasis vid behandlingens slut

De flesta patienterna (96 %) i den här studien hade Candida albicans isolerat vid baslinjen. Effekten av Mycamine utvärderades hos färre än 10 patienter med andra Candida-arter än C. albicans, varav de flesta isolerades samtidigt med C. albicans.

Relaps bedömdes 2 och 4 veckor efter behandlingen hos patienter med total terapeutisk bot vid behandlingens slut. Återfall definierades som ett återfall av kliniska symtom ellerendoskopiska lesioner (endoskopisk grad större än 0). Det fanns en nostatiskt signifikant skillnad i återfallsfrekvens antingen 2 veckor eller 4 veckor efter behandlingen för patienter i grupperna Mycamine och flukonazolettbehandling, vilket framgår av tabell 13.

Tabell 13: Återfall av esofageal candidiasis vid vecka 2 och till och med vecka 4 efter behandlingen hos patienter med övergripande terapeutisk bot i slutet av behandlingen

I den här studien hade 459 av 518 (88,6 %) patienterorofaryngeal candidiasis utöver esofageal candidiasis vid baslinjen. I slutet av behandlingen hade 192/230 (83,5 %) Mycamine-behandlade patienter och 188/229 (82,1 %) av flukonazolbehandlade patienter fått en upplösning av tecken och symtom på orofaryngeal candidiasis. Av dessa hade 32,3 % i Mycamine-gruppen och 18,1 % i flukonazolgruppen (behandlingsskillnad = 14,2 %; 95 % konfidensintervall) symtomåterfall 2 veckor efter behandlingen. Återfall inkluderade patienter som dog eller förlorades i uppföljningen och de som fick systemisk svampdödande behandling under perioden efter behandlingen. Det kumulativa återfallet 4 veckor efter behandlingen var 52,1 % i mykamingruppen och 39,4 % i flukonazolgruppen (behandlingsskillnad 12,7 %, 95 % konfidensintervall).

Profylax av Candida-infektioner hos mottagare av hematopoetisk stamcellstransplantation

I en randomiserad, dubbelblind studie jämfördes Mycamine (50 mg IV en gång dagligen) med flukonazol (400 mg IV en gång dagligen) hos 882 patienter som genomgick en autolog eller syngenisk (46 %)eller allogen (54 %) stamcellstransplantation. Alla pediatriska patienter, utom 2 per grupp, fick allogena transplantationer. Statusen för patienternas underliggande malignitet vid randomiseringstillfället var: 365 (41 %) patienter med aktiv sjukdom, 326 (37 %) patienter i remission och 195 (22 %) patienter i återfall. de vanligaste underliggande sjukdomarna hos de 476 allogena transplantationsmottagarna var: kronisk myeloisk leukemi (22 %), akut myeloisk leukemi (21 %), akut lymfatisk leukemi (13 %) och non-Hodgkin-lymfom (13 %). De vanligaste grundsjukdomarna hos de 404 mottagarna av autologa och synska transplantat var multipelt myelom (37,1 %), non-Hodgkins lymfom (36,4 %) och Hodgkins sjukdom (15,6 %). Under studien hade 198 av 882 (22,4 %)transplantationsmottagare bevisad graft-versus-host-sjukdom; och 475 av 882(53,9 %) mottagare fick immunosuppressiva läkemedel för behandling eller profylax av graft-versus-host-sjukdom.

Studiemedlet fortsatte tills patienten hade återhämtning av neutrofilerna till ett absolut neutrofilantal (ANC) på 500 celler/mm³ eller högre eller upp till högst 42 dagar efter transplantationen. Den genomsnittliga varaktigheten av läkemedelsadministrationen var 18 dagar (intervall 1 till 51 dagar). Behandlingens längd var något längre hos de pediatriska patienterna som fick Mycamine (medianduration 22 dagar) jämfört med de vuxna patienterna som fick Mycamine (medianduration 18 dagar).

Succesfull profylax definierades som frånvaro av en bevisad, trolig eller misstänkt systemisk svampinfektion fram till behandlingens slut (vanligtvis 18 dagar) och frånvaro av en bevisad eller trolig systemisk svampinfektion fram till slutet av 4-veckors perioden efter behandlingen. En misstänkt systemisk svampinfektion diagnostiserades hos patienter med neutropeni (ANC mindre än 500 celler/mm³), ihållande eller återkommande feber (medan ANC är mindre än 500 celler/mm³) utan känd etiologi och som inte svarade på minst 96 timmars antibakteriell behandling med brett spektrum. En ihållande feber definierades som fyra på varandra följande dagar med feber över 38 °C. Återkommande feber definierades som att ha minst en dag med temperaturer på 38,5 °C eller högre efter att ha haft minst en tidigare temperatur högre än 38 °C, eller att ha två dagar med temperaturer högre än 38 °C efter att ha haft minst en tidigare temperatur högre än 38 °C. Transplantatmottagare som dog eller förlorades i uppföljning under studien betraktades som misslyckade med profylaktisk behandling.

Framgångsriktig profylax dokumenterades hos 80,7 % av de vuxna och pediatriska Mycamine-mottagarna och hos 73,7 % av de vuxna och pediatriska patienterna som fick flukonazol (7,0 % skillnad ), vilket visas i tabell 14, tillsammans med andra studiens slutpunkter. Användningen av systemisk antimykotisk behandling efter behandlingen var 42 % i båda grupperna.

Antalet bevisade genombrott av Candida-infektioner var 4 i Mycamine-gruppen och 2 i flukonazolgruppen.

Effektiviteten av Mycamine mot infektioner orsakade av andra svampar än Candida har inte fastställts.

Tabell 14: Resultat från klinisk studie av profylax av Candida-infektioner hos mottagare av hematopoietiska stamcellstransplantat

1. Institutet för kliniska standarder och laboratoriestandarder (CLSI). Referensmetod för svampkänslighetstestning av jäst med buljongutspädning – Godkänd standard – tredje upplagan. CLSI-dokument M27-A3.

2. Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Rd, Suite 2500, Wayne, PA 19087, USA, 2008. Institutet för kliniska standarder och laboratoriestandarder (CLSI). Referensmetod för svampkänslighetstestning av jästsvampar med buljongutspädning; Fjärde informationstillägget. CLSIdocument M27-S4.

3. Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Rd, Suite 2500, Wayne, PA 19087, USA, 2012. Institutet för kliniska standarder och laboratoriestandarder (CLSI). Method for Antifungal Disk Diffusion Susceptibility Testing of Yeasts; Approved Guideline – Second Edition. CLSI-dokument M44-A2. Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, PA 19087, USA, 2009.

.