Mutagenes kan uppstå endogent (t.ex. spontan hydrolys), genom normala cellprocesser som kan generera reaktiva syrearter och DNA-addukter, eller genom fel i DNA-replikation och reparation. Mutagenes kan också uppstå till följd av närvaron av mutagena ämnen i miljön som framkallar förändringar i en organisms DNA. Mekanismen genom vilken mutation uppstår varierar beroende på vilket mutagen, eller vilket orsakssamband, som är inblandat. De flesta mutagena ämnen verkar antingen direkt eller indirekt via mutagena metaboliter på en organisms DNA och ger upphov till skador. Vissa mutagena ämnen kan dock påverka replikations- eller kromosomfördelningsmekanismen och andra cellulära processer.

Mutagenes kan också vara självinducerad av encelliga organismer när miljöförhållandena är begränsande för organismens tillväxt, t.ex. bakterier som växer i närvaro av antibiotika, jäst som växer i närvaro av ett svampdödande medel eller andra encelliga organismer som växer i en miljö som saknar ett essentiellt näringsämne

Många kemiska mutagena ämnen kräver biologisk aktivering för att bli mutagena. En viktig grupp enzymer som är involverade i genereringen av mutagena metaboliter är cytokrom P450. Andra enzymer som också kan producera mutagena metaboliter är bland annat glutation S-transferas och mikrosomalt epoxidhydrolas. Mutagena ämnen som inte är mutagena i sig själva utan kräver biologisk aktivering kallas promutagena ämnen.

Men medan de flesta mutagena ämnen ger upphov till effekter som i slutändan resulterar i fel i replikationen, t.ex. genom att skapa addukter som stör replikationen, kan vissa mutagena ämnen direkt påverka replikationsprocessen eller minska dess tillförlitlighet. Basanaloger som 5-bromouracil kan ersätta tymin i replikationen. Metaller som kadmium, krom och nickel kan öka mutagenesen på flera sätt utöver direkta DNA-skador, till exempel genom att minska förmågan att reparera fel samt genom att producera epigenetiska förändringar.

Mutationer uppstår ofta som ett resultat av problem som orsakas av DNA-skador under replikationen, vilket resulterar i fel i replikationen. I bakterier resulterar omfattande skador på DNA på grund av mutagena ämnen i enkelsträngade DNA-luckor under replikationen. Detta inducerar SOS-svaret, en akut reparationsprocess som också är felbenägen, vilket genererar mutationer. I däggdjursceller inducerar fördröjning av replikationen vid skadade platser ett antal räddningsmekanismer som hjälper till att kringgå DNA-skador, men detta kan också resultera i fel. Y-familjen av DNA-polymeraser har specialiserat sig på att kringgå DNA-skador i en process som kallas translesionssyntes (TLS), där dessa polymeraser för att kringgå skador ersätter det avstannade replikativa DNA-polymeraset med hög tillförlitlighet, passerar skadan och förlänger DNA:t tills skadan har passerats, så att den normala replikationen kan återupptas.

DNA-skador och spontan mutationRedigera

Antalet DNA-skador som inträffar i en däggdjurscell per dag är högt (mer än 60 000 per dag). Frekventa förekomster av DNA-skador är sannolikt ett problem för alla DNA-innehållande organismer, och behovet av att hantera DNA-skador och minimera deras skadliga effekter är sannolikt ett grundläggande problem för livet.

De flesta spontana mutationer uppkommer sannolikt genom felbenägen translesionssyntes förbi en DNA-skadeställe i mallsträngen under DNA-replikation. Denna process kan övervinna potentiellt dödliga blockeringar, men till priset av att införa felaktigheter i dotter-DNA. Det kausala sambandet mellan DNA-skador och spontana mutationer illustreras av aerobt växande E. coli-bakterier, där 89 % av de spontant uppkomna basersättningsmutationerna orsakas av DNA-skador orsakade av reaktiva syrearter (ROS). I jäst orsakas mer än 60 % av de spontana substitutionerna och deletionerna av ett enda baspar sannolikt av translesionssyntesen.

En annan viktig källa till mutationer hos eukaryoter är den felaktiga DNA-reparationsprocessen non-homologous end joining, som ofta används vid reparation av dubbelsträngsbrott.

I allmänhet verkar det som om den viktigaste underliggande orsaken till spontan mutation är felbenägen trans-lesion-syntes under DNA-replikation och att den felbenägna reparationsvägen non-homologous end joining också kan vara en viktig bidragande orsak i eukaryoter.

Spontan hydrolysRedigera

DNA är inte helt stabilt i vattenlösning, och depurinering av DNA kan förekomma. Under fysiologiska förhållanden kan den glykosidiska bindningen hydrolyseras spontant och 10 000 purinplatser i DNA beräknas depurineras varje dag i en cell. Det finns många DNA-reparationsvägar för DNA, men om den apuriniska platsen inte repareras kan felinkorporering av nukleotider ske under replikationen. Adenin inkorporeras företrädesvis av DNA-polymeraser på en apurinisk plats.

Cytidin kan också desamineras till uridin med en femhundradel av depurineringshastigheten och kan resultera i en G- till A-övergång. Eukaryota celler innehåller också 5-metylcytosin, som tros vara inblandat i kontrollen av gentranskription, vilket kan desamineras till tymin.

TautomerismEdit

Huvaartikel: Tautomer

Tautomerisering är den process genom vilken föreningar spontant omorganiserar sig för att anta sina strukturella isomerformer. Till exempel kan ketoformerna (C=O) av guanin och tymin omarrangeras till sina sällsynta enolformer (-OH), medan aminoformerna (-NH2 ) av adenin och cytosin kan resultera i de mer sällsynta iminoformerna (=NH). Vid DNA-replikation förändrar tautomeriseringen basparningsställena och kan orsaka felaktig parning av nukleinsyrabaser.

Modifiering av baserRedigera

Baser kan modifieras endogent av normala cellmolekyler. DNA kan till exempel metyleras av S-adenosylmethionin, vilket ändrar uttrycket av den markerade genen utan att själva DNA-sekvensen förändras. Histonmodifiering är en besläktad process där de histonproteiner som DNA är omslutet av kan modifieras på samma sätt genom metylering, fosforylering eller acetylering. Dessa modifieringar kan verka för att förändra genuttrycket av det lokala DNA:t och kan också fungera för att markera platser där skadat DNA är i behov av reparation. DNA kan också glykosyleras med reducerande sockerarter.

Många föreningar, t.ex. PAH:er, aromatiska aminer, aflatoxin och pyrrolizidinalkaloider, kan bilda reaktiva syrearter som katalyseras av cytokrom P450. Dessa metaboliter bildar addukter med DNA, vilket kan orsaka fel i replikationen, och de skrymmande aromatiska addukterna kan bilda stabila interkalationer mellan baserna och blockera replikationen. Addukterna kan också inducera konformationsförändringar i DNA. Vissa addukter kan också leda till depurinering av DNA; det är dock osäkert hur stor betydelse sådan depurinering som orsakas av addukterna har för att generera mutationer.

Alkylering och arylering av baser kan orsaka fel i replikationen. Vissa alkylerande ämnen, t.ex. N-nitrosaminer, kan kräva en katalytisk reaktion av cytokrom-P450 för bildandet av en reaktiv alkylkatjon. N7 och O6 i guanin och N3 och N7 i adenin är mest känsliga för angrepp. N7-guaninaddukter utgör huvuddelen av DNA-addukterna, men de verkar inte vara mutagena. Alkylering vid O6 av guanin är dock skadlig eftersom excisionsreparation av O6-addukt av guanin kan vara dålig i vissa vävnader, t.ex. hjärnan. O6-metylering av guanin kan resultera i en övergång från G till A, medan O4-metylthymin kan felkopplas med guanin. Vilken typ av mutation som genereras kan dock vara beroende av adduktens storlek och typ samt DNA-sekvensen.

Ioniserande strålning och reaktiva syrearter oxiderar ofta guanin för att producera 8-oxoguanin.

Se även: Epigenetik

Skador på ryggradenRedigera

Ioniserande strålning kan producera högreaktiva fria radikaler som kan bryta bindningarna i DNA. Dubbelsträngade brott är särskilt skadliga och svåra att reparera, vilket ger upphov till translokation och deletion av en del av en kromosom. Alkylerande ämnen som senapsgas kan också orsaka brott i DNA-ryggen. Oxidativ stress kan också generera mycket reaktiva syrearter som kan skada DNA. Felaktig reparation av andra skador som inducerats av de högreaktiva arterna kan också leda till mutationer.

KorsbindningRedigera

Huvaartikel: Crosslinking of DNA

Kovalenta bindningar mellan baserna av nukleotider i DNA, oavsett om de befinner sig i samma sträng eller i motsatta strängar, kallas för tvärbindning av DNA; tvärbindning av DNA kan påverka både replikation och transkription av DNA, och den kan orsakas av exponering för en mängd olika ämnen. Vissa naturligt förekommande kemikalier kan också främja tvärbindning, t.ex. psoralener efter aktivering av UV-strålning och salpetersyra. Korsbindning mellan strängar (mellan två strängar) orsakar mer skada, eftersom den blockerar replikation och transkription och kan orsaka kromosomala brott och omarrangemang. Vissa tvärbindare såsom cyklofosfamid, mitomycin C och cisplatin används som kemoterapi mot cancer på grund av deras höga grad av toxicitet för prolifererande celler.

DimeriseringRedigera

Huvudsartikel: Dimer

Dimerisering består av bindning av två monomerer för att bilda en oligomer, till exempel bildandet av pyrimidindimerer till följd av exponering för UV-strålning, vilket främjar bildandet av en cyclobutylring mellan intilliggande thyminer i DNA. I mänskliga hudceller kan tusentals dimerer bildas på en dag på grund av normal exponering för solljus. DNA-polymeras η kan hjälpa till att förbigå dessa skador på ett felfri sätt, men individer med defekt DNA-reparationsfunktion, såsom personer som lider av xeroderma pigmentosum, är känsliga för solljus och kan vara benägna att drabbas av hudcancer.

Interkalering mellan baserRedigera

Huvudartikel: Interkalation (biokemi)

Den plana strukturen hos kemikalier som ethidiumbromid och proflavin gör att de kan infogas mellan baser i DNA. Detta infogande gör att DNA:s ryggrad sträcks ut och gör att glidning i DNA under replikation är mer sannolik eftersom bindningen mellan strängarna blir mindre stabil genom sträckningen. Framåtriktad glidning resulterar i en deletionsmutation, medan bakåtriktad glidning resulterar i en insättningsmutation. Även interkalering i DNA av antracykliner som daunorubicin och doxorubicin stör funktionen av enzymet topoisomeras II, vilket blockerar replikationen samt orsakar mitotisk homolog rekombination.

Insertionell mutagenesRedigera

Huvudartikel: Transposoner och virus kan infoga DNA-sekvenser i kodande regioner eller funktionella element i en gen och resultera i inaktivering av genen.

Adaptiva mutagenesemekanismerRedigera

Huvudartikel: Mutagenesemekanismer: Adaptiv mutation

Adaptiv mutagenes har definierats som mutagenesemekanismer som gör det möjligt för en organism att anpassa sig till en miljöstress. Eftersom variationen av miljöstress är mycket bred, är mekanismerna som möjliggör detta också ganska breda, såvitt forskningen på området har visat. Hos bakterier har det till exempel visat sig att modifiering av SOS-svaret och endogen DNA-syntes av profager ökar Acinetobacter baumanniis resistens mot ciprofloxacin. Resistensmekanismer antas vara kopplade till kromosomala mutationer som inte kan överföras via horisontell genöverföring hos vissa medlemmar av familjen Enterobacteriaceae, såsom E. coli, Salmonella spp. och Klebsiella spp, Kromosomala händelser, särskilt genupplysning, verkar också vara relevanta för denna adaptiva mutagenes hos bakterier.

Forskningen i eukaryota celler är mycket mer sällsynt, men kromosomala händelser tycks också vara ganska relevanta: medan en ektopisk intrakromosomal rekombination har rapporterats vara inblandad i förvärv av resistens mot 5-fluorocytosin i Saccharomyces cerevisiae, har genomdubbleringar befunnits ge resistens mot näringsfattiga miljöer i S. cerevisiae.