KLINISK FARMACOLOGI

Aktionsmekanism

Plerixafor är en hämmare av CXCR4-kemokinreceptorn och blockerar bindningen av dess kognitiva ligand, stromal cell-derived factor-1α (SDF-1α). SDF-1α och CXCR4 är kända för att spela en roll i trafiken och homing av humana hematopoetiska stamceller (HSC) till märgkompartmentet. När stamcellerna väl befinner sig i märgen kan CXCR4 verka för att hjälpa till att förankra dessa celler i märgmatrisen, antingen direkt via SDF-1α eller genom induktion av andra adhesionsmolekyler. Behandling med plerixafor resulterade i leukocytos och förhöjningar av cirkulerande hematopoetiska progenitorceller hos möss, hundar och människor. CD34+-celler som mobiliserats av plerixafor kunde engraftas med långvarig repopuleringskapacitet upp till ett år i transplantationsmodeller för hundar.

Farmakodynamik

Data om viktökning av antalet CD34+-celler (celler/mcL) i perifert blod per aferesdag utvärderades i två placebokontrollerade kliniska studier på patienter med NHL och MM (studie 1 respektive studie 2). Den viktade ökningen av antalet CD34+-celler (celler/mcL) under 24-timmarsperioden från dagen före den första aferesen till nästa morgon strax före den första aferesen sammanfattas i tabell 3. Under denna 24-timmarsperiod administrerades en engångsdos Mozobil eller placebo 10 till 11 timmar före aferesen.

Tabell 3: Fold Increase in Peripheral Blood CD34+ Cell Count Following Pretreatment with G-CSF and Administration of Plerixafor

Study	Mozobil and G-CSF		Placebo och G-CSF
	Median	Medelvärde (SD)	Median	Medelvärde (SD)
Studie 1	5.0	6.1 (5.4)	1.4	1.9 (1.5)
Studie 2	4.8	6.4 (6.8)	1.7	2.4 (7.3)

I farmakodynamiska studier av Mozobil på friska frivilliga observerades toppmobilisering av CD34+-celler mellan 6 och 9 timmar efter administrering. I farmakodynamiska studier av Mozobil i samband med G-CSF hos friska frivilliga observerades en ihållande förhöjning av CD34+-antalet i perifert blod från 4 till 18 timmar efter administrering av plerixafor med ett toppantal CD34+-antal mellan 10 och 14 timmar.

QT/QTc-förlängning

Det finns inga indikationer på en QT/QTc-förlängande effekt av Mozobil i engångsdoser upp till 0,40 mg/kg. I en randomiserad, dubbelblind, crossover-studie gavs 48 friska försökspersoner en subkutan engångsdos av plerixafor (0,24 mg/kg och 0,40 mg/kg) och placebo. Toppkoncentrationerna för 0,40 mg/kg Mozobil var ungefär 1,8 gånger högre än toppkoncentrationerna efter den subkutana engångsdosen 0,24 mg/kg.

Farmakokinetik

Farmakokinetiken för engångsdoser av plerixafor 0,24 mg/kg utvärderades hos patienter med NHL och MM efter förbehandling med G-CSF (10 mikrogram/kg en gång dagligen under 4 på varandra följande dagar). Plerixafor uppvisar linjär kinetik mellan dosintervallet 0,04 mg/kg till 0,24 mg/kg. Farmakokinetiken för plerixafor var likartad i alla kliniska studier hos friska försökspersoner som fick plerixafor ensamt och NHL- och MM-patienter som fick plerixafor i kombination med G-CSF.

En populationsfarmakokinetisk analys införlivade plerixafor-data från 63 försökspersoner (NHL-patienter, MM-patienter, försökspersoner med olika grader av nedsatt njurfunktion och friska försökspersoner) som fick en enda SC-dos (0,04 mg/kg till 0,24 mg/kg) av plerixafor. En dispositionsmodell med två avdelningar med absorption och eliminering av första ordningen befanns beskriva plerixafors koncentrations- och tidsprofil på ett adekvat sätt. Signifikanta samband mellan clearance och kreatininclearance (CLCR) samt mellan central distributionsvolym och kroppsvikt observerades. Distributionshalveringstiden (t½α) uppskattades till 0,3 timmar och den terminala populationshalveringstiden (t½β) var 5,3 timmar hos patienter med normal njurfunktion.

Den populationsfarmakokinetiska analysen visade att den mg/kg-baserade dosen resulterar i en ökad plerixaforexponering (AUC0-24h) med ökad kroppsvikt. För att jämföra farmakokinetik och farmakodynamik för plerixafor efter 0,24 mg/kg-baserade och fasta (20 mg) doser genomfördes en uppföljningsstudie på patienter med NHL (N=61) som behandlades med 0,24 mg/kg eller 20 mg plerixafor. Studien genomfördes på patienter som vägde 70 kg eller mindre. Den fasta 20 mg-dosen visade 1,43 gånger högre exponering (AUC0-10h) än 0,24 mg/kg-dosen (tabell 4). Den fasta 20 mg-dosen visade också numeriskt högre svarsfrekvens (5,2 % baserat på lokala laboratoriedata och 11,7 % baserat på centrala laboratoriedata) när det gäller att uppnå målet ≥5 x 106 CD34+-celler/kg än den mg/kg-baserade dosen. Mediantiden för att nå ≥5 x 106 CD34+ celler/kg var dock 3 dagar för båda behandlingsgrupperna, och säkerhetsprofilen mellan grupperna var likartad. Baserat på dessa resultat genomfördes ytterligare analyser av FDA:s granskare och en kroppsvikt på 83 kg valdes som en lämplig brytpunkt för att övergå från fast till viktbaserad dosering.

Tabell 4: Jämförelser av systemisk exponering (AUC0-10h) av fasta och viktbaserade regimer

Regim	Geometriskt medelvärde av AUC
Fixerad 20 mg (n=30)	3991.2
0,24 mg/kg (n=31)	2792,7
Ratio (90 % CI)	1,43 (1,32,1.54)

Det finns begränsad erfarenhet av dosen 0,24 mg/kg av plerixafor hos patienter som väger över 160 kg. Därför bör dosen inte överstiga dosen för en patient som väger 160 kg (dvs, 40 mg/dag om CLCR är större än 50 mL/min och 27 mg/dag om CLCR är mindre än eller lika med 50 mL/min) .

Absorption

Peak plasmakoncentrationer inträffade cirka 30 till 60 minuter efter en SC-dos.

Distribution

Plerixafor är bundet till humana plasmaproteiner upp till 58 %. Den skenbara distributionsvolymen för plerixafor hos människa är 0,3 L/kg vilket visar att plerixafor till stor del är begränsat till, men inte begränsat till, det extravaskulära vätskeutrymmet.

Metabolism

Metabolismen av plerixafor utvärderades med in vitro-analyser. Plerixafor metaboliseras inte som visats i analyser med hjälp av humana levermikrosomer eller humana primära hepatocyter och uppvisar ingen hämmande aktivitet in vitro mot de viktigaste läkemedelsmetaboliserande cytokrom P450-enzymerna (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 och 3A4/5). I in vitro-studier med humana hepatocyter inducerar plerixafor inte CYP1A2-, CYP2B6- eller CYP3A4-enzymer. Dessa fynd tyder på att plerixafor har en låg potential för inblandning i cytokrom P450-beroende läkemedelsinteraktioner.

Eliminering

Den huvudsakliga elimineringsvägen för plerixafor är urinvägen. Efter en dos på 0,24 mg/kg hos friska frivilliga med normal njurfunktion utsöndrades cirka 70 % av dosen i urinen som moderläkemedel under de första 24 timmarna efter administrering. I studier med friska försökspersoner och patienter varierar den terminala halveringstiden i plasma mellan 3 och 5 timmar. Vid koncentrationer som liknar dem som ses kliniskt fungerade plerixafor inte som substrat eller hämmare av P-glykoprotein i en in vitro-studie med cellmodellerna MDCKII och MDCKII-MDR1.

Speciella populationer

Njurfunktionsnedsättning

Efter en engångsdos på 0,24 mg/kg SC-dos reducerades plerixafors clearance hos försökspersoner med varierande grad av njurfunktionsnedsättning och var positivt korrelerad med CLCR. Den genomsnittliga AUC024h av plerixafor hos försökspersoner med lindrig (CLCR 51-80 mL/min), måttlig (CLCR 31-50 mL/min) och svår (CLCR <31 mL/min) njurfunktionsnedsättning var 7 %, 32 % respektive 39 % högre än hos friska försökspersoner med normal njurfunktion. Njurfunktionsnedsättning hade ingen effekt på Cmax. En populationsfarmakokinetisk analys visade på en ökad exponering (AUC0-24h) hos patienter med måttligt och allvarligt nedsatt njurfunktion jämfört med patienter med CLCR >50 mL/min. Dessa resultat stödjer en dosreduktion med en tredjedel hos patienter med måttligt till gravt nedsatt njurfunktion (CLCR ≤50 mL/min) för att matcha exponeringen hos patienter med normal njurfunktion. Den populationsfarmakokinetiska analysen visade att den mg/kg-baserade dosen resulterar i en ökad plerixafor-exponering (AUC0-24h) med ökande kroppsvikt; därför bör dosen inte överstiga 27 mg/dygn om CLCR är ≤50 mL/min .

Då plerixafor i första hand elimineras via njurarna, kan samadministrering av plerixafor med läkemedel som reducerar njurfunktionen eller som konkurrerar med den aktiva tubulära sekretionen öka serumkoncentrationerna av plerixafor eller det samadministrerade läkemedlet. Effekterna av samtidig administrering av plerixafor med andra läkemedel som elimineras renalt eller är kända för att påverka njurfunktionen har inte utvärderats.

Ras

Kliniska data visar liknande farmakokinetik för plerixafor för kaukasier och afroamerikaner, och effekten av andra ras/etniska grupper har inte studerats.

Genus

Kliniska data visar ingen effekt av kön på plerixafors farmakokinetik.

Ålder

Kliniska data visar ingen effekt av ålder på plerixafors farmakokinetik.

Kliniska studier

Värdet och säkerheten av Mozobil i kombination med G-CSF vid non-Hodgkins lymfom (NHL) Studie AMD 3100-3101 (kallad studie 1) (NCT00103610) och multipelt myelom (MM) Studie AMD 3100-3102 (kallad studie 2) (NCT00103662) utvärderades i två placebokontrollerade studier (studie 1 och 2). Patienterna randomiserades till att få antingen Mozobil 0,24 mg/kg eller placebo varje kväll före aferes. Patienterna fick dagliga morgondoser av G-CSF 10 mikrogram/kg under 4 dagar före den första dosen Mozobil eller placebo och varje morgon före aferes. Tvåhundranittioåtta (298) NHL-patienter ingick i de primära effektivitetsanalyserna för studie 1. Medelåldern var 55 år (intervall 29-75) och 58 år (intervall 22-75) i Mozobil- respektive placebogruppen, och 93 % av försökspersonerna var kaukasiska. I studie 2 inkluderades 302 patienter med MM i de primära effektanalyserna. Medelåldern (58 år) och åldersintervallet (28-75) var liknande i Mozobil- och placebogrupperna, och 81 % av försökspersonerna var kaukasiska.

I studie 1 samlade 59 % av NHL-patienterna som mobiliserades med Mozobil och G-CSF ≥5 x 106 CD34+-celler/kg från det perifera blodet under fyra eller färre afereser, jämfört med 20 % av patienterna som mobiliserades med placebo och G-CSF (p <0,001). Andra resultat för mobilisering av CD34+-celler visade liknande resultat (tabell 5).

Tabell 5: Resultat av effekt i studie 1 – Mobilisering av CD34+-celler hos NHL-patienter

Medianantalet dagar för att nå ≥5 x 106 CD34+-celler/kg var 3 dagar för Mozobil-gruppen och inte utvärderingsbart för placebogruppen. I tabell 6 presenteras andelen patienter som uppnådde ≥5 x 106 CD34+ celler/kg per aferesdag.

Tabell 6: Studie 1 Effektresultat – Andel patienter som uppnådde ≥5 x 106 CD34+ celler/kg per aferesdag hos NHL-patienter

I studie 2 samlade 72 % av MM-patienterna som mobiliserades med Mozobil och G-CSF ≥6 x 106 CD34+ celler/kg från det perifera blodet i två eller färre afereser, jämfört med 34 % av patienterna som mobiliserades med placebo och G-CSF (p <0.001). Andra resultat för mobilisering av CD34+-celler visade liknande resultat (tabell 7).

Tabell 7: Resultat av effekt i studie 2 – Mobilisering av CD34+-celler hos patienter med multipelt myelom

Medianantalet dagar för att nå ≥6 x 106 CD34+-celler/kg var 1 dag för Mozobil-gruppen och 4 dagar för placebogruppen. I tabell 8 presenteras andelen patienter som uppnådde ≥6 x 106 CD34+ celler/kg per aferesdag.

Tabell 8: Studie 2 – Andel patienter som uppnådde ≥6 x 106 CD34+ celler/kg per aferesdag hos MM-patienter

Mångfaldiga faktorer kan påverka tiden till engraftning och transplantatets hållbarhet efter stamcellstransplantation. För transplanterade patienter i fas 3-studierna var tiden till neutrofil- och trombocytgraftning och transplantatets hållbarhet likartad i alla behandlingsgrupper.