Mitogener är viktiga inom cancerforskningen på grund av deras effekter på cellcykeln. Cancer definieras delvis av bristande eller misslyckad kontroll i cellcykeln. Detta är vanligtvis en kombination av två avvikelser: För det första förlorar cancercellerna sitt beroende av mitogener. För det andra är cancercellerna resistenta mot anti-mitogener.

Oberoende av mitogenerEdit

Istället för att kräva endogena eller externa mitogener för att fortsätta cellcykeln kan cancerceller växa, överleva och föröka sig utan mitogener. Cancerceller kan förlora sitt beroende av externa mitogener genom en rad olika vägar.

För det första kan cancerceller producera sina egna mitogener, en term som kallas autokrin stimulering. Detta kan resultera i en dödlig positiv återkopplingsslinga – tumörceller producerar sina egna mitogener, som stimulerar fler tumörceller att föröka sig, vilka sedan kan producera ännu fler mitogener. Tänk till exempel på en av de tidigaste onkogenerna som identifierades, p28sis från det simiska sarkomaviruset, som orsakar tumörigenesering i värddjuret. Forskare fann att p28sis har en nästan identisk aminosyrasekvens som mänsklig platelet-derived growth factor (PDGF). Tumörer som bildas av det simiska sarkomviruset är således inte längre beroende av de fluktuationer av PDGF som styr celltillväxten, utan kan i stället producera sina egna mitogener i form av p28sis. Med tillräcklig p28sis-aktivitet kan cellerna föröka sig utan begränsning, vilket resulterar i cancer.

För det andra kan cancerceller ha muterade receptorer på cellytan för mitogener. Den proteinkinasdomän som finns på mitogena receptorer är ofta hyperaktiverad i cancerceller och förblir aktiverad även i frånvaro av externa mitogener. Dessutom är vissa cancerformer förknippade med en överproduktion av mitogena receptorer på cellytan. Med denna mutation stimuleras cellerna att dela sig av onormalt låga nivåer av mitogener. Ett sådant exempel är HER2, ett receptortyrosinkinas som reagerar på mitogenet EGF. Överuttryck av HER2 är vanligt i 15-30 procent av bröstcancer, vilket gör att cellcykeln kan fortskrida även med extremt låga koncentrationer av EGF. Överuttrycket av kinasaktivitet i dessa celler bidrar till deras proliferation. Dessa är kända som hormonberoende bröstcancer, eftersom kinasaktiveringen i dessa cancerformer är kopplad till exponering för både tillväxtfaktorer och östradiol.

För det tredje är nedströms effektorer av mitogen signalering ofta muterade i cancerceller. En viktig mitogen signalväg hos människor är Ras-Raf-MAPK-vägen. Mitogen signalering aktiverar normalt Ras, ett GTPas, som sedan aktiverar resten av MAPK-banan och i slutändan uttrycker proteiner som stimulerar cellcykelns utveckling. Det är troligt att de flesta, om inte alla cancerformer har någon mutation i Ras-Raf-MAPK-systemet, oftast i Ras. Dessa mutationer gör att vägen kan vara konstitutivt aktiverad, oavsett närvaron av mitogener.

Resistens mot anti-mitogenerEdit

Cellproliferation regleras ofta inte bara av externa mitogener utan även av anti-mitogener, som hämmar cellcykelprogressionen förbi G1. I normala celler är anti-mitogen signalering som ett resultat av DNA-skada, vilket hindrar cellerna från att replikera och dela sig. Tumörceller som är resistenta mot anti-mitogener låter cellcykeln gå vidare när den borde förhindras av någon anti-mitogen mekanism. Denna resistens mot anti-mitogener kan helt enkelt uppstå på grund av överstimulering av positiva mitogener. I andra fall har tumörcellerna funktionsförlustmutationer i någon del av den anti-mitogena vägen. Tänk till exempel på den välkända anti-mitogenen, transforming growth factor (TGF-𝝱). TGF-𝝱 fungerar genom att binda till receptorer på cellytan och aktivera de reglerande proteinerna i Smad-genen. Smad-proteinerna utlöser sedan en ökning av p15, som hämmar cyklin D1 och förhindrar cellcykelns utveckling. I många cancerformer finns det en funktionsförlustmutation i Smad-proteinerna, vilket negerar hela den anti-mitogena vägen.

Flera mutationer krävsRedigera

För att cancer ska kunna föröka sig krävs inte bara en utan flera mitogena mutationer. Generellt sett är flera mutationer i olika delsystem (en onkogen och en tumörsuppressorgen) de mest effektiva för att orsaka cancer. Till exempel är en mutation som hyperaktiverar onkogenen Ras och en annan som inaktiverar tumörsuppressorn pRb mycket mer tumörframkallande än något av proteinerna ensamt. tumörceller är också resistenta mot hyperproliferationens stressreaktion. Normala celler har apoptotiska proteiner som reagerar på en överstimulering av mitogena signalvägar genom att utlösa celldöd eller senescens. Detta förhindrar i allmänhet att cancer uppstår på grund av en enda onkogen mutation. I tumörceller finns det i allmänhet en annan mutation som också hämmar apoptotiska proteiner, vilket undertrycker den hyperproliferativa stressreaktionen.